杨延宗   大连医科大学附属第一医院心内科

由于目前应用的抗心律失常药物的安全性和有效性的问题较多，远远不能满足临床工作的需要，因此人们一直在努力探索和研发新的抗房颤药物，包括改进现有药物（主要兴趣是新III类药物），和针对新靶点的新药研发（主要研究集中在阻断钾通道），同时也在对一些非抗心律失常药物对房颤的可能作用进行了研究，也提出了一些新的思路。下面让我们结合文献简要讨论一下相关研究现状。

一、胺碘酮的衍生物

1、诀奈达隆 (Dronedarone)：诀奈达隆是作用特点与胺碘酮相似的一种药物，由于化学结构中没有碘，所以没有胺碘酮对肺、甲状腺、肝脏和眼睛的毒副作用。与胺碘酮一样，诀奈达隆具有各类抗心律失常药物的综合作用，既能够抑制钾离子通道的INa、Ikr和IKAch和抑制L型钙电流，还具有α和β肾上腺能阻滞的作用。在动物模型中诀奈达隆和胺碘酮电生理特性相同，但药代动力学特性却明显不同，诀奈达隆的半衰期为24小时，并几乎不在组织蓄积。关于服用的最佳剂量，有研究认为每天800mg最好，而且在研究中也没有出现甲状腺、肺脏、眼睛和肝脏毒性或致心律失常作用。

另外两项试验分别为欧洲试验（EURIDIS）和美洲-澳洲-非洲试验（ADONIS），结果显示诀奈达隆400mg每天两次可有效预防房颤或房扑的发作（试验的一级终点），而房颤或房扑发作时的平均心室率也有显著下降（试验的二级终点），副作用的发生率也都与安慰剂组相似。同样，ERATO试验（诀奈达隆控制心室率的有效性和安全性试验）也显示与安慰剂组对比诀奈达隆能显著降低静息和运动时的平均心室率。

ANDROMEDA试验（The Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate to Severe Congestive Heart Failure Evaluating Morbidity Decrease）是评价充血性心衰和心室功能不全高危患者对诀奈达隆耐受性的一项双盲和安慰剂对照试验。一级终点是死亡或心衰住院。结果该研究因为中期安全性分析显示治疗组的死亡危险过高而提前终止。这一结果使得人们对诀奈达隆在心衰患者中安全性产生了疑问，因此需要更进一步的研究。

目前正在进行的一项试验是诀奈达隆预防房颤患者再住院和猝死的临床试验。该试验设计主要是为了通过与安慰剂组对照进一步来检验诀奈达隆在大样本患者中的安全性和有效性。入选的4628例患者中29%有心衰病史，随访21个月的初步结果显示，心血管原因住院或死亡的联合终点在诀奈达隆组明显下降，主要是由于心律失常引起的住院和死亡率下降所致。

2、塞利瓦隆（暂命名）（Celivarone）：塞利瓦隆是一种新的化学结构上和诀奈达隆及胺碘酮类似的苯并呋喃衍生物，也能够抑制各种钾电流：Ikr、Iks、IKAch、IKv1.5以及L型钙电流，在犬的试验模型中还显示具有心房的相对选择性。关于其转复房颤和维持窦律的作用目前有两项临床试验正在进行中。

一项是针对新近发生房颤/房扑患者窦性心律维持的安慰剂对照、双盲研究，共入选房颤/房扑患者673例，在转复窦律后（电复律、药物复律或自行转复）对比不同剂量塞利瓦隆组（50、100、200、300mg/天）和安慰剂组维持窦性心律的疗效。一级终点是心电图或电话传输心电图证实心律失常复发。在随访90天时，50mg塞利瓦隆组的复发率为52%，对照组为67%。没有出现甲状腺功能异常和致心律失常作用，目前该试验已经完成。
刚刚完成的CORYFEE试验是一项评价不同剂量塞利瓦隆对房颤/房扑的复律效果和安全性的双盲、安慰剂对照的试验，其结果即将公布。

 3、ATI-2001以及相关复合物：ATI-2001为一种人工合成的胺碘酮衍生物，在豚鼠离体心脏研究显示对于室性心动过速诱发、持续和终止，其电生理特性与胺碘酮相同，甚至在同一动物模型上，ATI-2001对心房和房室结电生理特性的影响比胺碘酮更强。有近来有研究显示其在人类血浆中的半衰期只有12分钟，故可能只适合作为心律失常的急性终止用药。在ATI-2001的同族中，AT-2042的药代动力学效应可能更加适合，目前正在II期临床研究中。

二、其他传统的III类药物

1、阿齐利特（Azimilide）：阿齐利特是一种选择性III类抗心律失常药物，可以延长左、右心房的动作电位时程和有效不应期。一项临床试验显示其最佳剂量为每天125mg，但随访180天后入选患者中只有50%的患者仍然维持窦律。

阿齐利特心梗后生存评价研究是一项针对高危患者的大样本随机试验，入选患者都有心脏射血分数低和近期心梗病史，结果在总死亡率方面组间没有显著差异，但在随访1年时显示阿齐利特组的房颤发生率低，窦性心律的维持率高。

还有其他三项研究评价了阿齐利特在症状性室上性心律失常治疗中的作用。如北美阿齐利特转复房颤和窦律维持试验-I主要研究有症状的房颤患者在电复律后阿齐利特维持窦性心律的作用，结果阿齐利特组和安慰剂组之间没有明显差别；北美阿齐利特转复房颤和窦律维持试验-II是在欧洲进行的一项研究，对照房颤电复律后阿齐利特组（125mg/天）与索它洛尔（160mg，每天两次）或安慰剂组之间疗效的差别。结果，虽然阿齐利特优于安慰剂组，但其疗效和安全性均比索它洛尔组差。阿齐利特室上性心律失常抑制试验研究了阿齐利特每天125mg组与安慰剂组对有症状和器质性心脏病的阵发性房颤患者的疗效。一级终点为首次症状性房颤发作的时间，结果两组之间的差别没有统计学意义。

在这些试验中，虽然对阿齐利特的耐受良好，但也有报告显示有0.2%的患者会出现中性粒细胞减少，0.9%的患者出现TDP。由于目前研究的资料显示阿齐利特的疗效并不突出，而且仍然有安全性的问题，因此用于治疗房颤的前景并不被看好。

2、替地沙米（Tedisamil）：替地沙米是一种III类抗心律失常药物，能够阻断多种钾通道和减慢窦性心律，其延长心房动作电位时程的作用明显强于心室。替地沙米还同时具有明显的抗心绞痛和抗心肌缺血作用。有一项研究入选了175例房颤和房扑发作的患者，观察替地沙米急性用药的终止效果，结果替地沙米的疗效明显优于安慰剂组。然而这一研究也同时显示替地沙米能显著延长QT间期（校正后）。两例应用剂量较大的患者在用药过程中出现了室速。一项更大规模的关于替地沙米安全性和疗效的试验正在进行中，但关于TDP发生的初步报告显示替地沙米可能不是一种理想、可广泛临床应用的药物。另一种正在研究中的同类药是柏托沙米（Bertosamil），其药理特性与替地沙米相近，已有离体试验研究的结果，但至今还未见临床试验来证实其安全性和疗效。

三、心房复极延迟剂

1、Vernakalant：是一种心房选择性的钠、钾通道阻滞剂，半衰期短（2-3小时），因此有希望成为房颤药物复律有前景的药物，初步研究显示对于新近发作房颤的急性终止Vernakalant优于安慰剂组，转复成功率为61%，且有较高的安全性。

近两年先后有四项试验研究了静脉应用Vernakalant进行房颤药物转复的效果。其中房性心律失常转复试验（ACT）I和III是一项随机、安慰剂对照的III期临床试验。其中ACT-I入选了396例患者，ACT-III入选了285例患者，房颤或房扑的持续时间长短不一，房颤持续时间短的为3小时至7天，长的为8天至45天。静脉注射Vernakalant（3mg/kg）或安慰剂的时间不少于10分钟。如果15分钟内患者没有转复为窦性心律，追加一剂（2mg/kg）。一级终点为用药后90分钟内转复为窦性心律。两项试验Vernakalant组都有51%的患者转复成功，而安慰剂组只有4%。转复时间在ACT-I为11分钟，在ACT-III为8分钟。短程房颤的转复律较高，分别为78%和71%。而长程房颤的转复律明显下降，只有8-9%。2008年在波士顿的房颤会议上研究组公布了ACT-IV的研究结果，167例房颤患者的转复律为51%，平均转复时间为14分钟。

ACT-II评价了静脉Vernakalant在150例冠脉搭桥术或瓣膜置换术后7天内发生房颤的患者中的复律效果，所有患者均为短程房颤（3-72小时），结果Vernakalant组的转复律为47%，而安慰剂组为12%，平均转复时间为12分钟。关于静脉Vernakalant和静脉胺碘酮转复新近发作房颤的效果目前有一项临床试验正在进行中。

关于其副作用，报告较多的包括味觉异常、喷嚏、恶心、QT间期延长等。在用药后24小时内没有观察到TDP的发生。

2、AVE0118：在几个试验模型中显示AVE0118能够选择性的阻断心房肌IKur、Ito和IKACH通道。在动物试验中AVE0118能够成功转复63%的持续性房颤，并且能够明显增加房颤的波长。与多菲利特和依布利特不同，AVE0118对QT间期没有明显影响。虽然动物试验模型研究显示AVE-0118有较好的临床应用前景，但对人体的安全性和有效性还有待进一步证实。

3、AZD7009：属于多通道阻滞剂，能阻断心房肌的IKr、INa和IKUr，延长心房复极时间。动物模型显示AZD7009可有效终止所有的诱发的持续性房颤和房扑，并且可预防95%的房颤复发。虽然有QT间期的延长，但未见诱发TQP。关于在临床上静脉应用AZD7009转复房颤的安全性和疗效，目前有一项II期临床试验正在进行。

四、非抗心律失常药物

1、肾素-血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：众所周知，房颤容易诱发和趋于维持的重要原因就是心房肌的重构，包括电重构和解剖重构，尤其在心衰患者，而造成心房肌重构的可能原因包括炎症、心房肌纤维化、心房扩张等。近来的研究显示阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统能够预防左房扩张和心房纤维化，减慢心房传导速度以及减轻炎症反应。而也有一些人和动物试验模型证实了抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统有助于预防房颤的发生。在一项群多普利的临床试验研究中对随机分组时为窦性心律的患者进行了分析，发现在随访2