问题：细胞色素P450 2C19（CYP2C19）的CYP2C19*2基因多态性的临床效应是什么?

方法：已观察到，氯吡格雷抗血小板效应存在广泛的个体差异， CYP2C19*2基因多态性是这一现象的重要原因之一。研究对象是259例年轻患者（年龄<45岁）在首次心肌梗死（MI）后存活并接受了至少1个月的氯吡格雷治疗。所有患者均进行了CYP2C19*2检测。主要终点为氯吡格雷治疗过程中发生的死亡、MI和急诊冠状动脉血运重建三者的复合事件。每6个月随访一次。次级终点为经血管造影证实的支架内血栓形成。

结果： 绝大多数患者为非携带者（n=186），而64例为CYP2C19*2变异型的杂合子（*1/*2），9例为纯合子（*2/*2）。CYP2C19*2变异型的携带者和非携带者之间在基线特征上没有差异。复合主要终点更常发生于携带者中（携带者vs.非携带者发生的事件例数： 15 vs. 11；危险比[HR] 3.69；95%可信区间[CI] 1.69～8.05；P=0.0005）。携带者心血管死亡（1.45 vs. 0.26，P=0.1）和MI（7.27 vs. 1.58，P=0.001）的发生率（每1000人年）更高。携带者更易发生支架内血栓（6.79 vs. 1.14例/1000人年；HR 6.02；95%CI 1.81～20.04；P=0.0009）。尽管携带者中非支架内血栓形成的相关事件有增高趋势，CYP2C19*2基因变异型的有害效应仍主要限于支架内血栓形成的风险。

结论： CYP2C19*2 基因变异型是MI后接受氯吡格雷治疗的年轻患者预后的主要决定因素。

评论：这是第一个显示了氯吡格雷耐药的临床影响和遗传基础的关键性文章。近期研究已证明，对氯吡格雷反应不良主要继发于低血浆水平的氯吡格雷代谢产物（Erlinge D， et al.， J Am Coll Cardiol 2008;52:1968-1977）。CYP2C19的基因多态性（Hulot JS， et al.， Blood 2006;108:2244-2247）与氯吡格雷的血小板抑制程度显著降低相关，而这可能与活性代谢产物生成不足有关。 该研究的结果证实了其他研究中所观察到的现象，即CYP2C19*2携带者MI和死亡发生率较高（Trenk D， et al.， J Am Coll Cardiol 2008;51:1925-1934），并且提示我们很可能正处于基因指导下抗血小板治疗的开端。

Lancet 2008;Dec 23:[Epub ahead of print].