临床上对妊娠血栓的防治不够重视
  流行病学调查显示，妊娠妇女中VTE发生率为0.76‰~ 1.72‰，是非妊娠者的4倍，而且妊娠妇女VTE的诊断更为复杂。荟萃分析结果表明，妊娠期间DVT 2/3发生在产前期，头3个月发生率相对均衡；而妊娠相关的肺栓塞43% ~ 60%发生在产后。在发达国家，肺栓塞是孕产妇死亡的主要原因。据估计，美国和欧洲每10万分娩妇女中有1.1~1.5人死于肺栓塞，英国1/3孕产妇死亡归因于静脉血栓栓塞[1，2]。

 
临床上妊娠妇女死于VTE多是由于诊断延误、治疗不及时或不充分，对血栓预防重视程度不够。大多数推荐用于妊娠妇女中VTE的治疗方案并不是基于高质量的文献，而是来自观察性研究或依据非妊娠患者相关资料进行推断。

 
见微知著，提高妊娠血栓的检测方法
 
经典意义上讲，妊娠处于高凝状态。纤维蛋白产生增加，纤维蛋白溶解活性降低，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ与Ⅹ水平增高。游离蛋白S水平降低，常见活化蛋白C耐受。同时家族性易栓症、抗磷脂综合征以及曾患有血栓病史等均会增加妊娠期间或产后的VTE风险。有资料提示，50%妊娠期间VTE的发生与遗传性或获得性血栓形成倾向相关。

 
当诊断妊娠妇女VTE时，临床观察至关重要。然而，临床上症状性DVT的体征和经典的临床表现，包括下肢肿胀、呼吸急促、心动过速与呼吸困难，在正常妊娠妇女中也很常见。预测肺栓塞的常用方法在妊娠中作用不大。可疑静脉血栓栓塞的妊娠妇女中确诊人数不足10%；而非妊娠妇女中该比例约为25%[3]。但是，考虑到伴有静脉血栓栓塞的妊娠妇女发生猝死并非罕见，因此，所有出现静脉血栓栓塞症状或体征的妇女应当尽早接受客观检查。

 
妊娠肺栓塞的预测方法尚未达成一致，目前常用检测方法有：（1）压力超声图像法：无创伤，在普通人群中对于症状性、近端DVT的诊断敏感性高达97%，特异性高达94%。（2）D-二聚体：不推荐单独使用，可联合使用。（3）胸片。（4）肺通气/灌注显像。（5）CT肺血管造影（CTPA）。

积极预防妊娠血栓，有效减少临床不良事件的发生

 由于华法林能穿透胎盘，威胁胎儿，目前各大妊娠中心常采用普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）防治VTE。尽管UFH作为标准抗凝治疗在妊娠或分娩后已使用多年，但无论是循证证据还是治疗指南均倾向于推荐LMWH。原因是LMWH出血风险低，无需监测，肝素诱导的血小板减少症发生率低。在非妊娠患者的VTE预治中，LMWH一天一次，根据体重调整剂量。

不断积累的循证证据证实，LMWH在妊娠妇女血栓防治中能有效提高疗效与安全性
 
Santoro R等针对妊娠妇女中LMWH的疗效进行了一项前瞻性研究，全文刊登在2009年《Blood Coagul Fibrinalysis》杂志上，该研究共涉及到114例患者与130例妊娠妇女，接受LMWH预防与治疗。观察过敏反应、出血、血小板计数减少、病理性骨折、血栓栓塞事件以及妊娠期间不良事件的发生。与以往未接受治疗的妊娠妇女相比较，接受LMWH防治后，妊娠事件发生率具有显著性差异（P<0.0001），相对危险与绝对危险均降低。本研究中，妊娠期接受长期LMWH治疗耐受较好。与既往文献报道相比较，有不良事件发生，但很少见。

◆ 家族性易栓症妊娠妇女

母体易栓症与妊娠并发症，包括流产、宫内发育停止、早产、胎死宫内或死产等密切相关[4]。反复流产的妇女应当接受检查以除外先天性易栓症。
Boda等开展了一项研究，在7例具有家族性易栓症并曾有DVT史的年轻初产妇中观察那屈肝素的治疗情况。患者接受0.2 ml ~ 0.4 ml那屈肝素治疗，每天一次，按体重调整剂量，每月检测血抗Xa因子水平。结果所有妊娠妇女均健康生产，未见血栓栓塞或出血并发症的发生。无血小板疾病或肝酶升高[5]。
Boda等还开展了另外一项研究，观察了60例妊娠妇女（其中32例患有易栓症）中血栓栓塞的防治[6]。患者分别接受那屈肝素、UFH或未接受防治。那屈肝素的剂量范围为每天一次，0.2 ml，sc，到每天两次，0.6 ml，sc。根据体重、妊娠阶段以及易栓症类型调整剂量。结果提示，与UFH（72.7%）、未接受治疗者（17.4%）相比较，那屈肝素治疗能明显增加妊娠妇女的成功生产率（92.3%）（如表1）。

◆ 伴有APS的妊娠妇女
 
多瓦大学的A Ruffatti 等针对妊娠期间伴抗磷脂综合征(APS)妇女的抗凝治疗开展了一项前瞻性队列研究[7]。30例诊断为APS的妊娠妇女（依据目前诊断标准），仅接受一天两次的那屈肝素治疗。那屈肝素的剂量根据妊娠进展中抗Xa 水平进行调整。结果显示，其中3例患者出现血小板计数大幅度下降，尽管增加了那屈肝素的剂量，治疗效果并不明显，因此更换为二线备用治疗策略。其余27例患者中，2例发生流产（7.40%），25例在32周至40周期间正常分娩。怀孕期间无胎儿问题的记录，而25例患者中有2例可见母体并发症(8%)。整个研究期间，所有妇女均未发生血栓事件，患者的依从性良好，仅可见轻微的不良反应。研究结果提示，那屈肝素单药治疗对于伴有APS的妊娠妇女既有效又安全。

 
Iankova Z等开展了一项研究，观察85例伴有APS的妊娠妇女长期使用那屈肝素治疗的疗效与安全性[8，9]。患者分为3组：妊娠早期且既往有不良分娩史（第1组，n=26）、孕期12~20周且既往有不良分娩史（第2组，n=29） 以及既往有不良妊娠史，可检测到循环AP抗体，但无APS临床体征者（第3组，n=30）。第1组全部患者与第2组20例患者接受那屈肝素治疗（57 IU/kg，每天一次，sc ）。第2组余下的9例患者整个孕期接受UFH治疗，直至分娩后7~10天。 第3组持续性或间断性接受那屈肝素和阿司匹林治疗（50 ~ 80 mg/d）。
 

  结果显示，85例患者中有84例成功受孕（98.8%），3组中仅发生1例死胎。妊娠中期接受那屈肝素治疗者早产发生率较早期接受治疗者高（第2组17.6% vs.第1组7.6%）。第1、2组曾有受孕史者早产发生率分别为33.3%和55.6%。治疗头7~10天内，2、3组慢性血管内凝血有所改善。那屈肝素可减少ADP诱导的血小板聚集。第1、2组中高达16%的妊娠妇女发生血小板聚集，调整那屈肝素剂量后可得到缓解。第1、2组宫内发育障碍比例分别为30%与35.7%，但第3组未见报道。未见肝素诱导的血小板减少症或血栓形成发生。
  本研究的结果证实，伴有APS的患者中早期持续接受那屈肝素治疗，能有效预防流产与血栓形成并发症。

  ◆ 行人工心脏瓣膜置换术的妊娠妇女
 
过去10年心脏手术的改进极大提高了患有心脏疾病的妇女的存活率，并促使大量妇女获得成功受孕的机会。然而，接受人工心脏瓣膜置换术的患者具有较高的静脉血栓栓塞风险，需要长期接受抗凝治疗。妊娠期间生理学上的高凝状态进一步增加了血栓栓塞并发症的风险。接受机械二尖瓣置换术患者中静脉血栓栓塞发生的年风险为35%，这类高危妇女中抗凝治疗至关重要。

  一项针对接受人工心脏瓣膜置换术妇女中不同类型和方法的抗凝治疗的研究显示，那屈肝素很容易被接受，胎儿和母体并发症发生率低[8]。10例妊娠妇女中，接受0.3 ml每天2次的那屈肝素治疗，成功分娩率高达80%[10]。Bitsadze VO等对接受过人工球形瓣膜置换术的妊娠妇女中那屈肝素血栓预防疗效进行了观察[11]。人工瓣膜移植至妊娠时间从10个月到5年不等。心外科医生认为，12例患者心外科移植手术结果良好，8例患者满意。每天给予那屈肝素0.1 mg/10 kg，一天一次，一旦检测出易栓症就立即开始治疗，坚持治疗至分娩，分娩结束后8 h重新开始治疗，每天剂量为0.1 mg/10 kg，持续10余天。需要接受剖宫产者，术前12 h给予那屈肝素（57 IU/kg）治疗。通过检测凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶原的裂解片段1（F1）、片段2（F2）、纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物与血小板聚集等的降低程度监测疗效。

  那屈肝素治疗1周后，可观察到凝血酶-抗凝血酶复合物、血小板聚集等易栓症标志物降低(表2 ， 图1)。18例（90%）妇女最终产出健康婴儿，2例婴儿轻度发育障碍；所有婴儿的体重均在2.5 kg~ 3.8 kg，未见出血性紫癜、血小板减少以及血栓栓塞并发症等。  ACCP 2008抗栓和溶栓治疗临床实践指南推荐：妊娠妇女血栓防治中应当积极接受LMWH治疗

  ACCP 2008 抗凝指南的公布积极促进了临床抗凝，尤其是特殊患者的抗凝治疗。“多年来，妊娠妇女的血栓预防均面临巨大挑战”，指南小组主席，来自加拿大Henderson研究中心的 Jack Hirsh教授指出，“新指南就抗凝治疗中诸多难题提出了切实可行的建议”。新指南指出，长期接受抗凝治疗的妇女中，已怀孕或者计划怀孕者，如果服用的是维生素K拮抗剂（VKA），将会增加出生缺陷或流产的风险。因此，指南建议最好在孕前6周前停用VKA。具体到临床，指南给出2条措施：(1)考虑某些需要预防卒中或机械瓣血栓形成的患者，可继续VKA治疗，但需要常规接受妊娠检测，以确认怀孕成功，随后给予LMWH或UFH治疗；（2）怀孕前即用LMWH或UFH替代VKA治疗。

总结

  临床上，妊娠妇女死于VTE多是由于诊断延误，治疗不及时或不充分，对于血栓预防重视程度不够。妊娠时人体处于高凝状态，因此，对于妊娠妇女VTE的诊断，当见微知著，提高临床实践中的察觉能力，并结合压力超声等客观检测方法。对于确诊为