正方观点：推广CRT﹠CRT-D，让更多心力衰竭患者获益

    慢性充血性心力衰竭患者常伴有房室传导阻滞或室内传导阻滞。由于其房室和心室电活动和机械活动不协调，可减弱生理条件下的心肌收缩力，而不同部位心肌非同步收缩也将造成瓣膜反流，并通过缩短舒张期而影响心室充盈。CRT通过植入右室和左室电极，以最佳心室间期起搏左右心室，恢复心室协调收缩和舒张，使心室激动恢复正常，改变舒张期心室充盈，增加收缩期射血；减少二尖瓣反流，增加心输出量，明显改善血流动力学参数和临床症状。多个大规模、多中心的临床试验如CONTAKCD、INSYNC、MUSTIC、CARE-HF、MIRACLE及COMPANION等研究结果表明在心功能III/IV级慢性心力衰竭患者中，CRT﹠CRT-D可以增加6 min步行距离，提高运动耐量、生活质量及心功能分级、改善心室重构、降低心力衰竭住院率和死亡率。

CONTAKCD和MIRACLE-ICDⅡ研究
    基于CRT﹠CRT-D在重度心力衰竭患者中的显著性疗效，因此先后进行其他临床试验观察CRT在无症状的轻中度心力衰竭患者中的疗效，结果发现CRT具有逆转左室重构的作用，特别是在心力衰竭的早期阶段，支持CRT向新的适应证扩展。目前关于CRT对轻中度慢性心力衰竭作用效果的临床试验共有4个，分别为CONTAKCD、MIRACLE-ICD II、MADIT-CRT及REVERSE（表1）。其中CONTAKCD和MIRACLE-ICD II试验是关于CRT治疗轻中度心力衰竭方面的最早研究。CONTAKCD试验入选了581例患者，心功能分级II~IV级，LVEF≤35%，QRS宽度≥120 ms，其中心功能II级患者约有159例。结果发现CRT能使心功能I/II级心力衰竭进展下降12%，减少左室舒张末期内径（LVEDD）（P=0.024）和左室收缩末期内径（LVESD）（P=0.014）。MIRACLE-ICD II试验入选了186例植入式心脏复律除颤器（ICD）候选者，入选标准是 心功能II级、LVEF≤35%、窦性心律、QRS宽度≥130 ms及LVEDD≥55 mm。所有患者均接受CRT-D治疗，其中85例患者随机激活CRT。结果发现左心室重构得到显著改善，特别是左室舒张末期容积（LVEDV）（P=0.04）和左室收缩末期容积（LVESV）得到明显改善（P=0.01）。CRT能够改善VE/VCO2（P=0.01)、心功能分级（P=0.05)及临床复合终点（P=0.01）。

MADIT-CRT和REVERSE研究
    晚近发表的MADIT-CRT及REVERSE试验进一步评价了CRT对轻中度心力衰竭患者的疗效。MADIT-CRT研究入选了1820例慢性心力衰竭患者，其入选标准是心功能I级15%（缺血性）或心功能II级84%（任何原因）、窦性心律、LVEF≤30%、QRS宽度≥130 ms。按照2：3随机配比，ICD组有731例患者，CRT-D组有1089例患者。主要终点是全因死亡率和非致死性心力衰竭相关不良事件的复合终点。随访1年发现CRT能够减少LVEDV、LVESV、提高射血分数（图1）。平均随访2.4年，CRT-D治疗组主要终点事件相对危险降低34%，而非致死性心力衰竭相关不良事件减低41%。两组年死亡率相似，均为3%。由于两组之间效果差异十分明显（P<0.001），MADIT-CRT被提前终止（图2）。

    REVERSE试验入选了610例心功能I或II级 、LVEF≤40%、窦性心律、QRS宽度≥120 ms及LVEDD≥55 mm患者。根据研究者建议对其分别植入CRT-D或CRT-P，最终只有15%的患者接受CRT-P。患者随机分为CRT激活组和CRT未激活组。主要终点是心力衰竭临床症状恶化，次要终点是LVESD变化。随访12个月，两者间主要终点无明显差异，然而CRT治疗组LVESD和LVEDD缩小、LVEF增加，明显改善左室重构（图3），减少因心力衰竭住院率（图4）。REVERSE试验中欧洲的样本量为262例，其随访期延长至24个月。该组患者中CRT组临床恶化的比例较少，距首次心力衰竭住院的时间和距任何原因死亡的时间均显著延长，平均LVESD值亦显著缩小。

CRT-D临床疗效的验证：RAFT研究
    RAFT试验首次证实在心功能II/III级心力衰竭患者，具有ICD适应证患者中更应考虑接受CRT-D，因CRT-D能显著延长心功能II/III级、宽QRS波和左室收缩功能障碍的心力衰竭患者的生存期，优于ICD。RAFT研究随机纳入1798例心力衰竭患者（NYHA II或III级，LVEF≤30%，QRS间期≥120 ms），分入ICD组或CRT-D组，随访40个月。结果显示，ICD组和CRT-D组的主要研究终点（全因死亡或心力衰竭住院率）发生率分别为40.3%和33.2%（P≤0.001）。CRT-D组的894例患者中有186例死亡，而ICD组的906例患者中236例死亡。ICD组、CRT-D组的5年死亡率分别为34.6%和28.6%（P=0.003）。换言之，5年内，应用CRT-D代替ICD，每14例NYHA II/III级心力衰竭患者将会有1例患者幸免于死。此外，CRT-D组发生174例因心力衰竭再住院，而ICD组有236例。意味着，应用CRT-D代替ICD，5年内每11例患者就有1例免于因心力衰竭再住院。
    据上述临床试验结果，2010年ESC公布了新的指南，该指南指出“最佳药物治疗基础上心功能II级、LVEF≤35%、窦性心律、QRS波≥150 ms（I，证据等级为A），优先推荐CRT-D降低慢性心力衰竭发病率或防止心力衰竭进展。”

反方观点：CRT新适应证的临床推广尚需谨慎评估
    虽然MADIT-CRT和REVERSE研究均证实，心功能I~II级慢性心力衰竭患者在接受最佳的药物治疗基础上，CRT或CRT-D能改善左室重构，提高左室射血分数，降低因心力衰竭住院率，据此很多专家呼吁进一步扩展CRT﹠CRT-D适应证，将其应用于所有的轻中度心力衰竭患者。但是应该清醒地认识到临床试验是在特定人群中验证一个特定的假说，能否推广到整个人群，值得商榷。另外CRT或CTR-D是一种昂贵的器械，有一定的使用寿命，需要定期更换，即便在严重心力衰竭患者，也只对部分人有效。因此，CRT﹠CRT-D适应证能否推广至轻中度心力衰竭患者，目前看来仍需要谨慎评估。
MADIT-CRT和REVERSE的缺陷
    在所有关于心力衰竭的临床试验中，心功能分级非常主观，常常根据患者日常生活症状进行判定。MADIT-CRT和REVERSE试验中的所谓心功能II患者，可能存在其他严重的心血管疾病，而不仅仅是“轻中度心力衰竭”。例如REVERSE试验和MADIT-CRT试验中基线资料显示6 min步行时间分别为396 m和360 m，已经接近心功能III级患者。6 min步行距离同时还受患者本身影响（如年龄、长期耐受心力衰竭症状），很可能与心功能不完全相关。另外，入选患者心功能分级与6 min步行距离之间存在明显差异，说明这些心力衰竭患者本身缺乏充血性心力衰竭体征，入选时可能根本没有考虑诊断心力衰竭。由于缺乏充血性心力衰竭体征，无法引起医生和患者重视，患者自我教育较差，缺乏规范化治疗，因此提高这类患者检出率，并辅以规范化的治疗，相对于植入昂贵的CRT来说，更简单、更能防止心力衰竭恶化。MADIT-CRT和REVESRSE研究其中还包括了一些心肌梗死后伴有传导阻滞的心功能I级心力衰竭患者。心功能I级患者一般来讲很少出现左束支传导阻滞（LBBB）和QRS增宽。对于这类患者如果的确是轻度心力衰竭患者，首要治疗目的不是改善心力衰竭的症状，而针对原发病进行治疗和预防猝死。而且在植入CRT和更换过程都存在一系列的手术并发症，目前还没有临床试验评价这一方面的问题。
主要终点心力衰竭事件不等同于临床心力衰竭恶化
    MADIT-CRT和REVERSE研究均证实在最佳的药物治疗基础上，CRT能逆转心力衰竭进展，降低因心力衰竭住院率。这两个试验都假定了所有患者心力衰竭加重与潜在心功能不全和心室不同步加重有关，临床上不可能每个心力衰竭患者恶化加重都由相同原因引起，因此上述假设值得商榷。MADIT-CRT和REVERSE研究中入选的人群存在差异。这些差异可能导致临床上心力衰竭恶化原因多样：如饮食和患者自我管理等。其次心力衰竭早期，心脏功能处于代偿状态，CRT植入后是否打破这种代偿平衡，反而加重心力衰竭，应值得考虑。临床上也观察到很多完全性左束支传导阻滞和左心功能不全的轻中度心力衰竭患者，没有植入CRT，仅依靠药物治疗仍能维持无症状或者轻度症状，左心功能不全也没有出现进展。
延迟植入CRT可能对患者更加有利
    MADIT-CRT试验中心力衰竭终点是出现心力衰竭需要在门诊使用静脉抗心力衰竭治疗，或者在住院期间需要加大口服药物或非口服药物治疗。MADIT-CRT选择这样的“软终点”本身容易导致统计学上夸大治疗效果。MADIT-CRT和REVERSE研究均未能证实CRT能降低轻中度心力衰竭的全因死亡率和因心力衰竭住院死亡率。实际上将CRT植入推迟到心功能进一步恶化到达心功能III~IV级时，可以明显降低全因死亡率。
    MADIT-CRT和REVERSE研究证实CRT能够逆转轻中度心力衰竭患者心室重构，改善心力衰竭症状。然而即便患者CRT使心室再同步化，部分患者心室重构仍然无法得到逆转。很多试验均证实QRS<150 ms（MADIT-CRT和REVERSE中约为35%），CRT并不能明显改善患者临床预后。在非完全性LBBB的患者，同样发现CRT效果不理想。MADIT-CRT和REVERSE研究入选标准中QRS分别为≥130 ms和≥120 ms。那么整个轻中度心力衰竭人群中，有多少CRT无反应者或者治疗欠佳的患者？
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