房颤的流行病学和房颤脑卒中的危害

　　全球心房颤动（房颤）的患病率为0.4%~1.0%，预计到2050年，房颤患者人数将达到1590万。房颤最大的危害是导致卒中和全身性栓塞，Framinghan心脏研究表明，房颤患者卒中风险增加5.3倍。房颤相关性卒中与高致残率和高死亡率相关，不仅预后更差，而且极大地加重了各国的经济负担。
　　当前中国房颤抗凝治疗的局限性
　　2/3由房颤引起的卒中可以通过适当的抗凝治疗如华法林（INR 2.0~3.0）进行预防。一项汇总29项试验28 044例患者的荟萃分析显示，调整剂量的华法林能显著降低缺血性卒中的发生率和死亡率。然而，在中国大约2%的房颤患者接受华法林抗凝治疗。1999年-2001年，中国41家医院房颤住院患者抗栓治疗情况的回顾性研究显示，房颤住院患者的抗栓治疗率为64.5%，仅6.6%的患者接受了华法林治疗，57.9%的患者应用阿司匹林。
　　中国房颤卒中预防的现状为华法林的使用率偏低和阿司匹林的过多使用，究其原因，主要是由于华法林抗凝存在诸多局限性所致：⑴治疗窗（有效剂量与出血剂量间的范围）窄，需要监测INR；⑵存在众多食物和药物之间的相互作用，需要调整剂量；⑶起效慢，需要与注射用抗凝药物重叠使用；⑷代谢的基因多态性的影响。同时，在临床实践中，限制华法林应用的另外一个原因是抗凝治疗引起的严重并发症——颅内出血，超过10%的颅内出血发生在接受抗凝治疗的患者中，而抗凝治疗过程中发生的颅内出血可危及生命，从而使临床医生偏向于选择阿司匹林。
　　然而，一项纳入7项研究（N=3990）的荟萃分析表明，与安慰剂或不治疗相比，阿司匹林仅可降低大约20%的卒中风险。丹麦全国房颤注册临床试验纳入132 372例同期所有在丹麦出院的非瓣膜性房颤患者，结果显示，与不治疗相比，单独应用阿司匹林抗栓治疗的净临床获益（血栓栓塞和出血风险）少，阿司匹林不能安全有效地预防房颤卒中。日本的一项房颤卒中临床试验纳入871例特发性房颤患者，随机分为阿司匹林组（n=426，150~200 mg/d）和对照组（n=445），两组在主要终点（心血管死亡、症状性脑梗死或短暂性脑缺血发作「TIA」发生率（3.1% vs. 2.4%，P=0.458）和大出血率（1.6% vs. 0.4%，P=0.101）上无显著差异。
　　临床医生面临的挑战是经典抗凝药华法林疗效确切但使用有限，阿司匹林卒中预防证据明显不足；期待疗效高、服用方便、副作用小的新型口服抗凝剂，旨在为更多房颤患者提供可靠的卒中预防。
　　RE-LY研究及其亚组分析
　　2009年8月ESC年会上公布的RE-LY试验比较了达比加群与华法林预防房颤患者卒中或全身性栓塞的疗效和安全性，结果显示，达比加群150 mg bid可显著降低房颤患者卒中或全身性栓塞风险达35%（P<0.001)；在出血性卒中发生率上，达比加群150 mg bid显著降低74%，达比加群110 mg bid显著降低69%（P<0.001）；达比加群两个剂量总出血事件和危及生命的大出血风险均显著低于华法林。
　　RE-LY研究的一系列亚组分析显示，达比加群相对于华法林预防卒中和全身性栓塞以及预防出血性卒中的益处不受年龄和肾功能的影响，但随着年龄增长，达比加群相对于华法林减少大出血的获益减少；在所有CHADS2风险评分组中，达比加群150 bid组卒中和全身性栓塞的发生率显著低于华法林；无论CHADS2风险评分如何，达比加群各剂量组颅内出血风险低于华法林；达比加群150 mg bid相对于华法林的净临床获益（卒中、全身性栓塞、心肌梗死、肺栓塞、全因死亡、大出血）在低中危人群中似乎更为突出。
　　RE-LY荟萃分析表明，达比加群150 mg bid预防缺血性卒中或全身性栓塞的疗效优于华法林，更优于阿司匹林或阿司匹林＋氯吡格雷（图1）。鉴于RE-LY研究的优良结果，各国房颤指南对口服抗凝治疗做出新的推荐。

　　国际房颤指南更新
　　2010年ESC房颤指南
　　2010年ESC房颤指南首次将抗凝治疗置于第一位，提出新的治疗理念即以降低死亡率为核心，提高生活质量，改善临床预后。而降低卒中是降低死亡率的重要措施，抗凝是降低卒中和死亡率的关键。与以往指南不同，该指南抗凝策略中有如下新亮点：⑴主要／非主要危险因素发生变化，危险分层评分扩展：年龄≥75岁为主要风险因素，在新的CHA2DS2-VASc积分中评为2分；女性、年龄65~74岁、血管疾病成为临床相关的非主要危险因素，在新的CHA2DS2-VASc积分中分别评为1分；⑵增加了卒中高危人群，提高了抗凝治疗的地位：细分了 CHADS2积分中的0~1分群；大大增加了“高危”和“高分”群；阿司匹林在房颤抗栓中的地位下降；房颤抗栓的最佳策略为“全”或“无”，即口服抗凝剂或不进行抗凝治疗；⑶＜48小时的房颤复律也需抗凝治疗；⑷食道超声指导复律受到重视：食道超声/MSCT诊断心房血栓的阴性预测值为100%。
　　2010年加拿大卒中预防指南
　　对于非瓣膜性房颤患者卒中的一级预防，2010年加拿大卒中预防指南推荐如下：⑴对于符合RE-LY研究入组条件的房颤患者，优先给予达比加群（A级证据）；⑵对于低危（CHADS2 1分）或中-高危（CHADS2≥2分）的房颤患者，推荐华法林或达比加群（A级证据）；⑶对于给予达比加群治疗的患者，150 mg bid的剂量适合大多数个体，但年龄≥80岁和有出血风险的患者，可选用110 mg bid的剂量（B级证据）。对于非瓣膜性房颤患者卒中的二级预防，该指南推荐如下：⑴头颅影像学检查排除颅内出血或大面积脑梗死后，有TIA的房颤患者应立即开始口服抗凝治疗（华法林或达比加群）（B级证据）；⑵对于符合RE-LY试验纳入标准的房颤患者，应优先给予达比加群而非华法林（A级证据）；⑶有急性缺血性脑卒中的大多数房颤患者最好在急性期住院时就开始口服抗凝治疗（华法林或达比加群）（A级证据）。
　　2010年加拿大房颤指南
　　对于常见临床情况的抗栓策略，2010年加拿大心血管学会（CCS）房颤指南（房颤和房扑卒中和全身性血栓栓塞的预防）做出如下推荐：⑴对于CHA2DS2-VASc积分为1分和CHA2DS2-VASc积分≥2分的房颤患者，推荐华法林或达比加群。⑵计划行电复律或药物复律、发病时间≥48小时或持续时间不明、血液动力学稳定的房颤或房扑患者，转复前3周或转复后4周推荐口服抗凝治疗（华法林或达比加群）。该指南同时指出，口服抗凝药适用时，应给大部分患者使用达比加群。
　　2011年ACCF/AHA/HRS房颤指南
　　2011年ACCF/AHA/HRS房颤患者管理指南重点更新的内容为：有卒中或全身性栓塞危险因素的阵发性、持续性和永久性房颤患者，且未植入人工心脏瓣膜或无影响血液动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全（肌酐清除率＜15 ml/min）或严重肝脏疾病（影响基线状态的凝血功能），达比加群可作为华法林的替代治疗预防卒中和全身性栓塞（Ⅰ类推荐，B级证据）。AHA 2011女性心血管疾病预防指南在房颤预防性药物干预中对达比加群也做出同样的推荐。
　　注：达比加群酯尚未在中国上市

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