丛洪良 金冬霞  天津市胸科医院  天津市心血管病研究所

　　随着抗栓药物在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中的广泛应用，ACS患者的临床预后得到显著改善，但同时出血风险也相应增加。不同程度的出血对临床预后的影响不同，其中，大出血可显著增加近/远期死亡率。出血成为ACS患者抗栓治疗的又一焦点。本文将全面概述ACS患者抗栓治疗相关出血的定义、发生率、危险因素、对临床预后的影响、出血风险评估、预防出血之优化治疗策略、出血后处理等。

　　ACS患者抗血小板治疗相关出血之现状

　　发生率

　　由于各研究采用的出血定义不同，ACS患者抗栓治疗相关出血的发生率不同。对ACS患者口服P2Y12受体拮抗剂相关大出血的系统评价显示，标准剂量氯吡格雷治疗患者大出血发生率为0.6%～11.2%；TRION-TIMI 38研究显示，标准剂量氯吡格雷治疗15个月后大出血发生率为1.8%；PLATO研究表明，标准剂量氯吡格雷治疗12个月后大出血发生率为11.2%。一项单中心、前瞻性研究显示，PCI成功的ACS患者应用普拉格雷1个月后出血事件的发生率为13.6%。在上述出血患者中，令人惊恐的出血可占3.7%，内出血占33.3%，滋扰性小出血占63%。ACUITY研究显示，ACS患者应用氯吡格雷后胃肠道出血发生率为1.3%；另有研究显示抗血小板治疗后有临床意义的胃肠道出血发生率为3%。

　　危险因素

　　ACS患者抗栓治疗相关出血的危险因素涉及患者基础情况及临床治疗等多方面。GRACE研究发现，高龄、女性、出血病史及肾功能不全与出血风险独立相关。CRUSADE研究显示，基础HCT、肌酐清除率、基础心率、基础收缩压、女性、充血性心力衰竭、原有血管病、糖尿病、高龄、低体重是非ST段抬高ACS患者大出血的危险因素。2011年ESC关于NSTE-ACS指南指出，非ST段抬高ACS患者大出血的危险因素涉及患者基本情况及治疗策略，前者主要包括高龄（>75岁）、女性、出血史、贫血、糖尿病史、肾功能不全；后者包括抗栓药物选择、穿刺部位（桡动脉与股动脉）、药物剂量及使用时间等。对ACUITY研究及HORIZONS-AMI研究数据的合并分析显示，女性、高龄、血肌酐升高、白细胞计数增多、贫血、临床诊断（STEMI和NSTEMI）等患者基本情况及治疗相关因素[主要是治疗方案采用的是肝素+血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂（GPI）、比伐卢定+GPI还是单用比伐卢定]均是30天内非CABG相关大出血的独立危险因素。对应用氯吡格雷治疗的患者而言，CYP2C19*17功能性等位基因可通过影响氯吡格雷代谢水平增强血小板抑制功能，增加出血风险。

　　出血与临床预后关系

　　出血对临床预后的影响与出血严重程度及部位等相关。对OASIS Registry、OASIS-2及CURE研究的合并分析发现，出血严重程度与死亡呈"剂量关系"，即出血越严重，死亡风险越高；且初期出血患者30天内死亡风险可比无出血者增加5倍。Rao SV等的研究也发现，30天及6个月死亡率均随出血严重程度增加而增高。与无出血或小出血患者相比，大出血患者住院期间及长期（1年）死亡率均明显增加。而小出血可导致1年时MACE发生率增高，并会影响患者依从性，导致抗血小板药物停药率增加。有研究显示，药物洗脱支架（DES）置入后接受双联抗血小板治疗的患者85.7%会发生滋扰性（或浅表）出血，11.1%的患者会提前中断氯吡格雷治疗，而过早停用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测价值。对ACUITY研究及HORIZONS-AMI研究的合并分析发现，非CABG相关性大出血可显著增加ACS患者短期（30天）及长期（1年）死亡率。此外，有研究显示，颅内出血及胃肠道出血均属于主要致死性出血，死亡率分别高达48%和45.3%。

　　ACS患者抗栓治疗相关出血之处理策略

　　评估出血风险，识别高危人群

　　评估出血风险是ACS治疗指南中的重要内容，2011年ESC关于NSTE-ACS指南推荐，应用已发表的出血风险评分系统（如CRUSADE）评估出血风险（I类，B级），并根据患者特点进行个体化风险评估（I类，C级）。

　　CRUSADE评分主要根据女性、糖尿病史、原有血管病、心率、收缩压、充血性心力衰竭 、基础HCT、肌酐清除率等8个变量预测NST-ACS患者的出血风险。评分≤20分，视为极低危；21～30分，视为低危；31～40分，视为中危；41～50分，视为高危；≥50分，视为极高危。上述各组患者相对应的出血事件发生率分别为3.1%、5.5%、8.6%、11.8%、19.5%。采用CRUSADE评估根据患者基础临床特征对NSTE-ACS患者合理危险分层，并联合已有的缺血分层方法（如GRACE评分）可更好平衡出血与缺血风险，有效改善患者临床预后。此外，ACUITY评分适用于所有ACS患者，可预测30天内非CABG相关严重出血风险。

　　优化治疗策略，规避出血风险

　　优化抗栓药物

　　阿司匹林，作为第一个被发现具有血小板抑制作用的NSAIDs，被广泛用于ACS患者，其所致年出血风险为0.13%，主要是胃肠道出血（0.12%），颅内出血较少（0.03%）。鉴于质子泵抑制剂（PPI）能减少长期低剂量阿司匹林所致溃疡复发造成的消化道出血，对有胃肠道疾病（消化道出血史及消化性溃疡史）的患者可联合使用PPI预防消化道出血。

　　双联抗血小板药物治疗（DAPT）已成为PCI术后患者的标准治疗方案。所谓DAPT，通常指阿司匹林与一种P2Y12受体拮抗剂联用。临床上应用较广泛的是阿司匹林（150～300 mg负荷剂量+75～100 mg/d维持剂量) +氯吡格雷（300～600 mg负荷剂量+75 mg/d维持剂量）。阿司匹林还可与普拉格雷或替格瑞洛联用。多项研究证实，氯吡格雷可实现PCI患者出血与缺血的平衡。对高龄STEMI患者的研究显示，与安慰剂相比，氯吡格雷75 mg/d可显著降低老年患者严重血管事件的发生风险，但并不增加高出血风险的老年AMI患者之大出血事件发生率。CREDO研究显示，肾功能降低的ACS患者应用氯吡格雷治疗出血风险并不增高。CURE研究中有超过四分之一的患者入选时存在eGFR受损。对肾功能不全NSTE-ACS患者的进一步分析发现，氯吡格雷治疗可使肾功能不全患者得到不同程度的获益。

　　TRITON-TIMI 38研究显示，与氯吡格雷组相比，普拉格雷组的30天内主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中）风险可显著降低达19%，这一效果可持续至PCI术后15个月。此外，普拉格雷组的支架血栓形成发生率也有所下降；虽然普拉格雷组的出血风险增高，但临床净获益仍优于氯吡格雷组。有研究进一步发现，与氯吡格雷相比，普拉格雷显著增加非CABG相关TIMI大出血风险（主要安全终点）达32%；对有脑血管疾病的患者，普拉格雷显著有害；对年龄>75岁、体重<60 kg的患者而言，普拉格雷并无临床净获益。PLATO 研究表明，与氯吡格雷相比，接受PCI治疗的UA/NSTEMI患者应用替格瑞洛可显著降低主要终点发生率和总死亡率，不增加总出血发生率；但显著增加非CABG相关大出血（增幅为19%～25%）及颅内出血风险。亚组分析显示，最初保守治疗的患者，无论最终采取何种治疗策略，与氯吡格雷相比，替格瑞洛均能为患者带来显著获益。

　　2013年抗血小板治疗中国专家共识推荐，ACS患者接受抗血小板治疗时，使用阿司匹林的基础上，除氯吡格雷外，可根据出血风险选择联合应用新型P2Y12受体拮抗剂。对UA/NSTEMI患者：①所有缺血事件的中危、高危（如肌钙蛋白水平增高）而无出血高风险患者，可负荷剂量应用替格瑞洛180 mg后，以90 mg bid维持；②年龄≤75岁且无卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史等高出血风险的患者，可负荷剂量应用普拉格雷60 mg后，继续以10 mg/d维持。对STEMI患者：①拟行直接PCI而无出血高风险的患者，可负荷剂量应用替格瑞洛180 mg后，以90 mg bid维持；②年龄≤75岁、无卒中或TIA病史等高出血风险且拟行直接PCI的患者，可负荷剂量应用普拉格雷60 mg后，以10 mg/d 维持。无论置入BMS还是DES，普拉格雷、替格瑞洛与阿司匹林联合抗血小板治疗的时间均最好持续12个月。

　　对高危人群，用药时应选择相对安全的抗栓药物，并适当调整应用剂量，注意监测凝血常规、血压等指标，避免发生出血事件。

　　优化再血管化治疗方式

　　介入治疗时尤其需注意血管通路选择，尽量缩短手术时间，应用血管缝合装置。如条件允许可尽量选择桡动脉入路，减少出血风险。对高危出血人群，可选裸金属支架以减少术后抗血小板药物使用时间。对左主干、三支病变包括前降支近端闭塞等需行CABG的患者，需注意是否接受了抗血小板药物治疗；接受DAPT或三联抗血小板治疗的患者是早期CABG的相对禁忌证，手术过程中需采用专业外科技术尽量减少或避免出血。一般术前需停用噻吩吡啶5天以上。对尚未超出噻吩吡啶洗脱期、需行急诊外科手术的患者，需采用非体外循环下CABG或尽量缩小心肺替代循环，通过血液回收技术、输注血小板等尽量减少出血风险及出血量，积极避免合并症。

　　及早发现出血，谨慎调整方案

　　对使用抗栓药物的ACS患者，尤其是高出血风险者，应注意血压、心率、尿便颜色变化，监测血液学指标，及早发现出血。一旦发现出血，谨慎调整治疗方案。

　　2011年ESC血栓工作组对ACS和PCI相关出血作出如下推荐：

　　（1）小出血，除非持续性，一般不需停药（I类，C级）。

　　（2）大出血，如胃肠道、腹膜后、颅内及其他严重失血，若必要的干预不能控制出血，需中断或中和抗血小板/抗凝治疗；若局部干预能完全控制出血，则不必中断；中断抗栓治疗时要权衡缺血事件风险，尤其是对于支架植入术后患者（I类，C级）。

　　（3）输血可使临床结局恶化，故仅能在个体化评估后方可考虑。对于血液动力学稳定、无明显出血症状、HCT>25%、HGB>8 g/dl的患者不考虑输血（I类，C级）。对CABG相关出血，可根据严重程度输血或静脉应用血管活性药物，必要时还可外科手术干预。

　　总结

　　目前多种抗栓药物联合介入治疗已成为ACS患者的重要管理策略，现有临床数据表明，这些治疗方式在一定程度上都有出血风险。但目前出血分级标准及报道元素呈现多样化，使临床医生常无法准确评估患者出血风险并进行积极预防。我们迫切需要标准化的出血定义及评估系统。出血可影响患者预后，增加近/远期死亡率，临床医生应加强对ACS抗栓治疗相关出血的认识，以期能够识别高危人群，积极有效地做好个体化防治。