遗传性心肌病概述

遗传性心肌病指的是由肌小节和细胞骨架蛋白突变导致的心肌病，以心肌细胞结构异常为主要病因。其临床上可无症状，或是表现为呼吸困难、心绞痛、晕厥、心律失常、心力衰竭甚至猝死。概述遗传性心肌病特点可见：①绝大多数为单基因突变致病，一旦与其相关的任一致病基因发生突变即可致病；②患病率并不低，中国仅肥厚性梗阻性心肌病患者就有200万，患病率达0.16%；③高危性：该病与青壮年猝死、致死性心律失常、心力衰竭等恶性结果密切相关，危险性很高，是心源性猝死、早发心衰及心脏移植的重要原因；④隐匿性：传统医疗检测手段无法做到早期确诊和鉴别诊断；⑤遗传性：鉴于缺乏早期诊断手段，多数患者在生育时并不知道自己已患有此类疾病，故使得这种危险得以通过基因在家族中广泛传递，多数都是50%的遗传概率，社会危害大；⑥可治疗性：若可早期确诊，临床医生对其治疗手段及经验已非常丰富）。

遗传性心肌病之关键临床问题

需要强调的是，目前我们尚缺乏对遗传性心肌病的危险分层手段，缺乏个体化危险评估指标，现有危险分层因素的准确度欠佳，因此临床实践中常无法有效甄别易发生猝死和早期心衰的患者，进而进行精准治疗。另外，受该病早期无特异病理改变、患者个体反应性不同（有些患者即使有病理改变也无症状）、常合并其他疾病难以鉴别、与其他疾病有类似表现、疾病涉及多个系统不具有心血管特异性、心肌活检等难以被患者接受的检测手段等多种因素的影响，该病很难做到早期确诊和鉴别诊断常，故很多患者往往发现时已经处于晚期。若能实现早期诊断，可有众多临床手段可控制病情进展，延缓、阻断心衰进程。

　　综上，可见遗传性心肌病临床预后结局常较严重，可增加猝死及早发心衰风险，需得到关注与重视。但是，目前尚缺乏有关该病的危险分层标志物及早期诊断和鉴别诊断手段，缺乏分子分型的治疗指导。另外，对于该类遗传性疾病，我们还需要积极探索和进行家族性阻断。

遗传性心肌病转化医学临床应用

近20年来，测序、组学、生物信息、临床诊疗、生殖阻断技术的迅猛发展，使得我们对既往原因不明的70%心肌病已经可以通过基因确诊，为解决精确诊断带来了希望。此外，2011年AHA指南及2014年AHA及ESC指南均强调，在传统因素及生物标志物基础上，要把基因变异因素考虑进来，综合评估临床风险，开启了心肌病危险分层的新时代。另外，遗传性心肌病有比较有效的临床治疗方法，能达到对严重预后的个体化防控。综上，遗传性心肌病具有临床转化优势。

　　★基因诊断--医生、患者及家庭的共同需求

　　传统诊断方法只能发现遗传性心肌病的冰山一角，若能进行基因诊断明确致病基因突变，则可实现100%确诊，并有助于在症状出现前或不可逆病例改变前作出诊断。此外，基因诊断所示的基因突变型及突变个数还有助于判断良恶性临床转归和预后。要想普及基因诊断的应用，需要找到费用低、耗时短、特异性好、准确率高的诊断方法。目前，美国已经形成了成熟的商业化遗传检测服务，中国的基因诊断则尚处于起步阶段，存在很多争论和矛盾，尚缺乏规范认识和统一标准，未形成成熟政策。但是，毫无疑问基因诊断是大势所趋。就中国基因诊断的发展和普及而言，最大的问题可能不是费用问题而是结果解读问题。

　　★分子水平危险分层--完善临床体系

　　未来，我们需要综合考虑遗传危险因素、生物标志物及传统危险因素对心肌病患者进行危险分层，建立适合中国患者群体的危险评估体系。通过基因型-表型研究，可发现与患者临床风险及预后相关的遗传因素；通过各种组学技术发现可用于疾病危险分层的生物标志物；在上述基础上对于传统危险因素进行重新评估并筛选与疾病预后相关者。相关研究业已发现，携带多个基因突变的患者临床表型较恶，发生心血管死亡的风险增加；多突变可作为预测肥厚型心肌病不良预后的独立危险因素，可增加全因死亡及心血管死亡风险。

　　★基因分型--未来方向和要求

　　对心血管疾病进行精准医学意义上的分子水平分型，而非传统意义上的病理和病理生理分型，有助于真正个体化地指导临床诊断和治疗。

　　★遗传阻断--真正的家族性管理

　　鉴于遗传性心肌病为遗传性疾病且绝大多数为单基因突变所致，做好遗传阻断有助于真正实现所谓的家族性精确管理。目前，我们已经拥有很多非常好的单细胞检测手段及技术，可对受精卵进行突变筛查，再将好的受精卵回种至母体，真正实现对该病的遗传阻断。