编者按：在2018中国高血压指南中，β受体阻滞剂+钙通道阻滞剂（B+C）为推荐的优选联合治疗方案之一，这与二者的作用机制、降压疗效及研究证据有关。10月19日，在2019中国高血压年会上，大连医科大学附属第一医院姜一农教授就比索洛尔+氨氯地平联合治疗对清晨高血压和交感神经过度激活的双抑制进行了学术分享。

 

姜一农  大连医科大学附属第一医院

 

　　为什么需要关注清晨高血压？

 

　　流行病学研究表明，与白天和晚上其他时间相比，包括心肌梗死、心脏猝死和缺血性卒中在内的不良心脑血管事件在清晨的发生率有所增加[1]。而在未经治疗的高血压患者中，60%清晨血压较夜间血压升高≥25 mm Hg[2]。清晨高血压发生的原因，既有生理因素如交感神经活性增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、昼夜节律等，也有非生理因素如动脉僵硬度增加、微血管功能障碍、睡眠障碍及降压药疗效不足等。2018年发表的《清晨高血压管理的亚洲专家共识》[3]指出，清晨高血压的病理生理机制尚不完全清楚，主要原因可能是交感神经系统激活。2014年《清晨血压临床管理的中国专家指导建议》[4]强调，清晨血压控制不佳除了清晨血压过度升高自身的病理生理学原因外，更多是血压管理不善所致。

 

　　一项涵盖5645例受试者、中位随访11.4年的研究发现，清晨高血压是心脑血管事件和死亡的独立预测因子（图1）[5]。日本研究者Kario K等人的研究发现，清晨收缩压每增高10 mm Hg，卒中风险增加44%[6]。

 

图1. 清晨高血压是心脑血管事件和死亡的独立预测因子

 

　　清晨交感过度激活的影响是什么？

 

　　对健康男性的研究表明，清晨觉醒后，反映交感神经活性的指标——肾上腺素和去甲肾上腺素水平明显增加[7]。临床中，有多种方法可用于交感激活评估，包括去甲肾上腺素水平、压力反射敏感性（BRS）测定、血压/心率变异性以及影像学检查等。有研究发现，心率与肌肉交感神经活性或血浆去甲肾上腺素均呈正相关，提示交感过度激活可表现为心率增快[8]。多项研究证实，心率的变化呈现明显的昼夜节律，睡眠时下降，清晨醒来时明显加快。既往研究证实，静息心率变异性与交感神经过度激活关系密切。INVEST研究发现，静息心率与不良事件风险呈J型曲线关系，静息心率>75次/分时，不良事件风险增加显著（图2）[9]。姜一农教授团队的最新研究表明，静息心率和收缩压的变异性越大，全因死亡风险越高。这提示，交感神经过度激活在心血管事件的发生中发挥了重要作用。

 

图2. INVEST研究：静息心率与不良事件风险呈J型曲线关系

 

　　因此，对于24 h的血压与心率管理，需要重视清晨与夜间的血压和心率升高的检测；诊断可能的危险因素，治疗原发病，消除危险因素；选择长效降压药物，同时抑制交感神经过度激活；根据时间治疗学选择降压药物和服药时间。从作用机制上来说，选择性拮抗β1受体可更大程度地抑制交感激活[10]。

 

 

　　《清晨高血压管理的亚洲专家共识》[3]指出，长效药物、全剂量或最大剂量以及联合用药策略，可以改善清晨血压控制。同时，明确指出比索洛尔和氨氯地平是β受体阻滞剂和CCB中生物半衰期最长的药物，可能降压作用持续时间最长。另外，《清晨血压临床管理的中国专家指导建议》也强调，清晨血压控制需要使用真正长效、可有效控制24 h血压的药物[4]。

 

　　研究发现，在β受体阻滞剂中，比索洛尔对β1受体的选择性最高（图3）[11]。比索洛尔能够明显降低肾上腺素和去甲肾上腺素水平，且相比阿替洛尔有改善BRS趋势[12-14]。CREATIVE研究表明，比索洛尔较美托洛尔可有效降低最后4 h平均动态心率（-8.04次/分 vs. -4.75次/分，P=0.0202）[15]。TIBBS研究显示，比索洛尔治疗后可有效改善24 h缺血发作节律，显著减少清晨心肌缺血发作高峰[16]。2017年发表的一项贝叶斯网络meta分析纳入41项RCT研究，分析发现比索洛尔等具有脂溶性和β1选择性的β受体阻滞剂在改善左室肥厚方面优于其他类别降压药[17]。

 

图3. 比索洛尔是β1受体选择性最高的β受体阻滞剂

 

　　在常见的β受体阻滞剂中，比索洛尔的半衰期最长（10~12 h）。与其他CCB相比，氨氯地平控制清晨血压效果更好[18]，且半衰期最长，达30~35 h。综上所述，比索洛尔+氨氯地平是降低清晨血压、控制晨峰心血管风险的B+C优化组合（图4）。

 

图4. 比索洛尔+氨氯地平：B+C的优化组合

 

　　小结

 

　　清晨是心脑血管事件高发时段，究其原因可能与清晨高血压和交感激活有关。在常用降压药物中，氨氯地平半衰期最长，且控制清晨血压效果优于其他CCB；比索洛尔β1选择性更高，可有效抑制清晨交感过度激活，降低清晨血压和清晨心率，且分子长效。因此，比索洛尔+氨氯地平是有效控制清晨血压和交感过度激活的优化联合治疗方案。

 

　　参考文献

　　1. Thosar SS， et al. J Clin Invest. 2018; 128(6): 2157-2167.

　　2. Neutel JM， et al. Int J Clin Pract. 2008; 62(11): 1654-1663.

　　3. Wang JG， et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2018; 20(1): 39-44.

　　4. 中华医学会心血管病学分会高血压学组. 中华心血管病杂志. 2014; 42(9): 721-725.

    　5. Li Y， et al. Hypertension. 2010; 55(4): 1040-1048.

　　6. Kario K， et al. Hypenens Res. 2006; 29(8): 581-587.

　　7. Tofler GH， et al. N Engl J Med. 1987; 316(24): 1514-1518.

　　8. Grassi G， et al. J Hypertens. 1998; 16(11): 1635-1639.

　　9. Kolloch R， et al. Eur Heart J. 2008; 29(10): 1327-1334.

　　10. Molinoff PB. Drugs. 1984; 28 Suppl 2: 1-15.

　　11. Smith C， et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1999; 13(2): 123-126.

　　12. Sun N， et al. Hypertens Res. 2000; 23(5): 537-540.

　　13. de Groote P， et al. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2004; 53(4): 167-170.

　　14. Zhou WJ， et al. PLoS One. 2013; 8(9): e72102.

　　15. Yang T， et al. Hypertens Res. 2017; 40(1): 79-86.

　　16. Von Arnim T. J Am Coll Cardiol. 1995; 25(1): 231-238.

　　17. Xing F， et al. Medicine (Baltimore). 2017; 96(10): e6290.

　　18. Ferrucci A， et al. Clin Drug Invest. 1997; 13(Suppl 1): 67-72.