ACC 2020会议期间，关于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦治疗心衰的临床获益发布了若干项新的分析。本期对PARAGON-HF研究的两项亚组分析进行报道，其分别探讨了收缩压（SBP）和年龄对沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留的心衰（HFpEF）患者获益的影响。本刊特邀中国人民解放军总医院董蔚教授进行解读。

 

 

 

　　PARAGON研究亚组分析显示：

 

　　沙库巴曲缬沙坦的治疗作用不受基线SBP及降压效果的影响；

 

　　沙库巴曲缬沙坦在HFpEF患者中的治疗获益不受年龄影响，且高血钾和肾功能损害发生率更低。

 

　　研究一：PARAGON-HF亚组分析：SBP对沙库巴曲缬沙坦疗效和安全性的影响

 

　　背景：指南推荐HFpEF患者的降压靶目标为SBP<130 mm Hg，但相关数据有限。该亚组分析进一步探讨了可能的最佳SBP目标值，并探索沙库巴曲缬沙坦对结局的影响是否与降压作用有关[1]。

 

　　方法：研究者将PARAGON-HF研究人群（n=4795）按基线SBP分为4个亚组（<120、120~129、130~139和≥140 mm Hg），评估SBP对沙库巴曲缬沙坦治疗有效性和安全性的影响。

 

　　结果：

 

　　校正多因素后，无论基线还是治疗过程中，平均SBP在120~129 mm Hg的HFpEF患者所有结局风险最低；基线SBP≥140 mm Hg的患者主要终点（心衰住院或心血管死亡）以及单独心衰住院风险均显著增加；

 

　　基线SBP与除肾脏以外所有终点的关系呈J型曲线，而与肾脏终点呈线性相关（图1）；

 

图1. 基线SBP与主要终点及其他终点之间的关系

 

　　4周时，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦降低SBP幅度达5.2 mm Hg（95%CI：4.4~6.0），且降压效应不受基线SBP水平影响；但沙库巴曲缬沙坦降低SBP的幅度在女性（6.3 mm Hg）大于男性（4.0 mm Hg，交互P=0.005，图2）；EF≤57%的患者降压幅度（4.6 mm Hg）低于EF>57%患者（5.8 mm Hg）；

 

图2. 不同治疗组及不同性别患者SBP随时间的变化

 

　　沙库巴曲缬沙坦与主要终点（交互P=0.50）以及其他任何终点（交互P>0.20）之间的关系均不受基线SBP影响，而且在校正时间更新的SBP后，无论性别、EF值如何，结果均不受降压变化的影响；

 

　　SBP的变化与KCCQ-OSS或高敏肌钙蛋白T无关，但与NT-proBNP的变化具有相关性：16周时，SBP每降低10 mm Hg，NT-proBNP降低3.8%（P<0.001），48周时，SBP每降低10 mm Hg，NT-proBNP降低2.1%（P=0.027）。

 

　　结论：HFpEF患者SBP处于120~129 mm Hg时不良结局风险最低，沙库巴曲缬沙坦的治疗作用不受基线SBP及降压效果的影响。

 

　　专家解读

　　董蔚教授：高血压是最重要和最常见的HFpEF病因，有效控制血压可降低因心衰住院、心血管事件及死亡率。按目前高血压指南，应将血压控制在130/80 mm Hg以下（Ⅰ，C）。该亚组分析也支持这一点，结果显示平均SBP在120~129 mm Hg的HFpEF患者结局最佳。值得注意的是，除肾脏终点外，SBP与其他所有终点的关系均呈J型曲线，这提示HFpEF患者的血压并非越低越好，而是应维持在一个适当的范围之内。

 

　　2、该亚组分析研究者指出，沙库巴曲缬沙坦对SBP的影响可能不能解释结局的影响。有研究显示沙库巴曲缬沙坦本身有降压之外的心肾保护作用，且降压独立于获益，从而发挥1+1>2的效果。请您从潜在的机制角度分析一下沙库巴曲缬沙坦获益的可能原因？

　　董蔚教授：PARAGON-HF研究自去年发布主要结果以来，引起学术界浓厚兴趣，人们对于用LVEF值对心衰进行分类定义HFpEF提出了很多质疑，另外，也在探寻该研究中的两大亚组人群即女性和EF值≤57%人群能够获得显著获益的原因。本研究的初衷也对沙库巴曲缬沙坦对于HFpEF的获益进行了探索，研究发现，沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者具有一定的降压作用，这与之前的PARADIGM-HF研究（HFrEF患者）结果相一致。同样类似的是，无论是HFrEF还是HFpEF患者，ARNI的临床获益均独立于降压效应。该结果提示，ARNI的临床获益更可能是多因素作用的，对血压的血液动力学效应仅占其中很小一部分。目前研究显示，ARNI可增加血管活性多肽的作用，包括利尿、利钠，还能改善心肌舒张，并能改善左房重构，而这是HFpEF患者强烈的不良预测指标。关于ARNI的更多潜在机制仍需进一步研究。

 

　　研究二：PARAGON-HF亚组分析：年龄对沙库巴曲缬沙坦有效性和安全性的影响

 

　　背景：HFpEF更多见于老年人群，在药物治疗的风险/获益方面可能与年轻患者有所不同。

 

　　方法：研究者将PARAGON-HF研究人群按年龄分为3个亚组（<65岁、65~74岁以及≥75岁），评估年龄对沙库巴曲缬沙坦治疗有效性和安全性的影响[2]。

 

　　结果：

 

　　从基线特征来看，老年HFpEF患者女性比例更高、白种人更多、BMI更低、EF和NT-proBNP水平更高，之前因心衰住院的次数更多；

 

　　HFpEF患者年龄不影响沙库巴曲缬沙坦的有效性，包括降低主要复合终点（心衰住院或心血管死亡）以及单纯心衰住院终点（交互P值分别为0.79、0.95）；

 

　　LVEF≤57%的HFpEF患者从沙库巴曲缬沙坦治疗中的获益，也不受年龄影响；

 

　　沙库巴曲缬沙坦组高血钾和肾功能损害发生率更低，与年龄无关（交互P>0.11）。

 

　　结论：沙库巴曲缬沙坦在HFpEF患者中的治疗获益不受年龄影响，且高血钾和肾功能损害发生率更低。

 

　　专家解读

　　董蔚教授：心衰发病率和患病率均随年龄增加，≥80岁的人群心衰患病率可近12%。老年心衰患者发生心衰恶化和再入院的风险高，高龄是心衰患者预后差的危险因素。老年心衰以HFpEF为多见（40%~80%）。本分析发现，65岁、甚至75岁以上的HFpEF患者均可从沙库巴曲缬沙坦治疗中获益，只要EF≤57%。鉴于目前可改善HFpEF患者预后的治疗药物非常少，该研究结果至少为各年龄段、尤其是临床常见的老年HFpEF患者提供了一种安全有效的治疗选择。

 

　　2、老年人由于器官功能减退，用药时容易出现高血钾、肾功能损害、低血压等不良反应。对于高龄心衰患者，在临床实践中，医生可采取怎样的治疗策略？

　　董蔚教授：老龄心衰患者，在治疗过程中应密切监测血钾、肾功能和血压情况。该亚组分析发现，与缬沙坦相比，HFpEF患者应用沙库巴曲缬沙坦治疗发生高血钾、肾功能损害的风险更低，且与年龄无关，提示ARNI即使在高龄患者中也具有较高的安全性。65岁以上高龄患者使用沙库巴曲缬沙坦可能发生低血压的风险较高，这类患者用药需注意血压。为尽量减少或避免低血压的发生，临床应用ARNI等治疗药物时应从小剂量开始，逐渐加量，在血压能够耐受的情况下滴定至目标剂量。当发生低血压时，临床医生首先应综合评估患者情况，力求找出原因，如是否血容量不足、心衰药物剂量调整过快等，大多数低血压通过采取适当措施都是可以处理好的，个体化治疗很重要。

 

　　参考文献：

 

　　1. Selvaraj S， et al. Systolic Blood Pressure in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Treated With Sacubitril/Valsartan. J Am Coll Cardiol. 2020. Published online.

　　2. Vardeny O， et al. Influence of Age on Efficacy and Safety of Sacubitril/Valsartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Presented at ACC2020

 

　　注：沙库巴曲缬沙坦钠片目前在中国获批用于治疗射血分数降低的心力衰竭