编者按：2020年7月，《新英格兰医学杂志》在线发表THALES研究，作为探索急性缺血性卒中双联抗血小板方案的又一里程碑，该研究再次掀起了对抗栓治疗方案的讨论热潮。长久以来，抗血小板治疗一直是缺血性卒中治疗及预防的重要策略，无论是单药抗血小板（单抗）还是联合抗血小板（双抗）方案，均经历了艰难而漫长的探索过程。回首过去20余年中，无论抗栓方案如何优化，阿司匹林始终贯穿其中（单抗治疗为首选、双抗治疗为基础）。欲知抗栓走过的循证之路有多崎岖？西安国际医学中心神经内科主任林宏教授将为您娓娓道来。

　　一、缺血性卒中走过的抗栓之路：里程碑性研究一瞥，方案不断探索优化

　　我国是卒中大国，缺血性卒中是最常见的卒中类型，约占全部卒中的60%~80%[1]。全球疾病负担（GBD）报告显示，卒中是我国人民死亡的首位原因。卒中发病后1年内致死/致残率高达1/3；而且，我国卒中复发率高于全球平均水平，中国国家卒中登记研究显示，我国缺血性卒中年复发率高达17.7%，34%的存活脑卒中患者为复发患者[2]。因而抗栓治疗在降低卒中病死病残率、减少复发方面具有重要作用。

　　优化探索合适的抗血小板方案成为临床孜孜以求的奋斗目标，回顾里程碑，缺血性卒中抗血小板临床试验主要经历了以下三个阶段：

　　(一)

　　阿司匹林适用于从缺血性卒中急性期到长期二级预防全程使用

　　阿司匹林治疗适用于所有严重程度缺血性卒中/TIA患者

　　（1）缺血性卒中急性期

　　1997年，国际卒中试验（IST）和中国急性卒中试验（CAST）两项经典研究相继发表（表1）[3，4]，确立了阿司匹林在急性缺血性卒中患者中早期使用的价值与地位，也开启了急性期单药抗血小板治疗的时代。

表1. 单药抗血小板阶段的里程碑研究

　　在循证证据的基础上，多年来各国指南一致推荐阿司匹林作为脑梗死急性期治疗的抗栓基石，发病后应尽早给予阿司匹林（溶栓患者则推迟至溶栓24 h后给予）。最新主要指南包括：

　　2019版美国AHA/ASA《急性缺血性卒中早期管理指南》：Ⅰ类推荐，A级证据

　　2018版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》：Ⅰ类推荐，A级证据

　　（2）缺血性卒中长期二级预防

　　2002年及2009年抗栓试验协作组（ATTC）两项荟萃分析通过对大规模人群的汇总分析，有力证实缺血性卒中/TIA患者应用阿司匹林长期治疗可显著降低缺血性事件风险[5，6]。在中外主要指南中，如中国2014版《缺血性脑卒中及TIA二级预防指南》和美国2014版AHA/ASA《卒中或TIA二级预防指南》，都一致推荐阿司匹林单药作为长期二级预防的首选抗血小板药物（Ⅰ类推荐，A级证据），阿司匹林单药作为首选抗血小板药物的地位毋庸质疑。

　　（3）抗血小板单药治疗：阿司匹林一直被挑战，难以被超越

　　作为经典抗血小板药物，阿司匹林一直被作为对照药来与其他药物相比较。临床常用的抗血小板药物还包括双嘧达莫和P2Y12受体抑制剂等，多项研究比较结果均不支持其他抗血小板药物单药效果更优。

　　与阿司匹林相比较，现有研究不能证明双嘧达莫能更有效地预防卒中，且其副作用较多，不推荐单独使用。在欧洲卒中预防研究2（ESPS2）中，单独服用双嘧达莫组脑卒中发生率较阿司匹林+双嘧达莫组显著增加[7]。CAPRIE研究亚组分析显示，对于既往卒中患者，氯吡格雷预防缺血事件的疗效并不优于阿司匹林（P=0.26）[8]。SOCRATES研究显示，对于急性非严重缺血性卒中或TIA高危患者，替格瑞洛在降低90 d卒中/心肌梗死/死亡方面未显著优于阿司匹林（P=0.07），且严重出血风险增加，因此提前中止试验[9]。

　　基于目前的循证证据，阿司匹林作为单药抗血小板治疗的首选地位仍无可撼动。

　　(二)

　　在广泛缺血性卒中人群中探索双抗方案，未能证实双抗方案的优越性，不足以改变指南推荐

　　以MATCH、PRoFESS和SPS3为代表的一系列研究探索了双联抗血小板方案的有效性和安全性（表2）[10-12]，但均未得出双抗方案抗缺血疗效显著优于单抗治疗的结果，反而增加出血风险，此时双联抗血小板治疗仍缺乏有力循证医学证据，尚不足以改变指南推荐，被视为双抗探索阶段。

 

表2. 前双联抗血小板阶段的里程碑研究

　　(三)

　　双抗方案适用患者类型：轻型卒中/高危TIA（评分见表3）

　　以阿司匹林为基础的双抗治疗方案，因搭档的药物不同、双抗时长不同等因素，可能导致疗效及安全性有较大差异，最优方案仍待探索

　　2013年，中国CHANCE研究结果发表，首次突破双抗治疗禁区，为非致残性缺血性卒中/TIA高危（NR-NICE）患者的抗血小板治疗开辟了新途径。此后，POINT及最新的THALES研究陆续发表，不断为优化探索双抗方案添砖加瓦（表3）[13-15]。

表3. 双联抗血小板阶段的里程碑研究

　　从表3中可以看出，在双联抗血小板治疗方案中，阿司匹林作为基石药物始终不变，而其联合药物及治疗时长仍在不断探索优化之中。三项里程碑研究在主要终点方面均取得了阳性结果，一致证实了以阿司匹林为基础的双抗方案可带来显著获益，降低短期（21天至3个月）内缺血性卒中风险。但在出血风险方面，三项研究结果并不一致。CHANCE研究双抗时长为21 d，未增加大出血风险。POINT研究探索了更长治疗时间（90 d），发现在显著降低缺血事件的同时也增加了出血风险。最新发表的THALES研究双抗时长为30 d，结果显示双抗治疗虽然能够显著降低卒中/死亡的主要复合终点风险，但严重出血风险增加（P=0.001，图1）[15]。这提示，双抗时长不同是影响出血安全性的一个重要因素。

图1. THALES研究：阿司匹林+替格瑞洛显著增加严重出血风险

　　此外，在联合药物选择方面，也存在一定问题。氯吡格雷是前体药物，需经肝脏CYP2C19酶转化后发挥疗效，而亚洲人群携带CYP2C19功能缺失等位基因（LoF）的比例较高，在CHANCE研究中我国患者超半数（58.8%）携带CYP2C19 LoF，从而影响了氯吡格雷的疗效[13]。THALES研究采用的双抗方案为“阿司匹林+替格瑞洛”，虽然能够降低主要复合终点风险，但在降低功能残疾风险方面没有优势。将来，谁才是以阿司匹林为基础双抗方案的最佳拍档？仍有待进一步研究。

　　基于现有证据，2018版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》和2019版美国AHA/ASA《急性缺血性卒中早期管理指南》一致推荐：未接受静脉溶栓治疗的轻型缺血性卒中患者（NIHSS评分≤3分），在发病24 h内尽早启动双抗治疗（阿司匹林+氯吡格雷）并维持21 d，有益于降低发病90 d内的卒中复发风险（I类推荐，A级证据）。

　　二、安全性：阿司匹林出血风险低，且可防可控

　　出血是所有抗栓药物的共同不良反应。总体来说，阿司匹林安全性良好。2020年Lancet发表的大型荟萃分析显示，与P2Y12受体抑制剂相比，阿司匹林组发生任何出血风险（OR=1.08，95%CI：0.91~1.29）和大出血风险（OR=0.90，95%CI：0.74~1.10）是类似的[16]。实际上，P2Y12受体抑制剂还存在其他安全性局限，如替格瑞洛可能引发呼吸困难，部分患者由于无法耐受甚至需停药[17]。

　　值得强调的是，胃肠道出血是抗血小板药物引起出血风险增加的最常见类型。在正常情况下阿司匹林引起消化道出血风险很低，且可防可控，需要特别关注的是在高危人群。临床上应注意识别消化道出血高危人群（如高龄、有消化道溃疡史、hp感染等），通过合理预防应用质子泵抑制剂（PPI）等措施，有助于减少出血风险。

　　三、结语

　　回顾缺血性卒中的抗栓之路，经历了从单抗到双抗的不断探索过程。抗血小板方案几度优化，阿司匹林饱经循证考验，既是单抗治疗的首选，又是双抗治疗的基础，作为抗血小板药物的经典标杆至今未被超越。探索的脚步仍将继续，将来以阿司匹林为基础的更优化抗栓方案何去何从？让我们共同期待！

　　参考文献

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　　1. Yeo LLL， et al. Stroke. 2017; 48(5): 1256-1261.

　　2. 吴兆苏， 等. 中华流行病学杂志. 2003; 24(3): 236-239.

　　3. Lancet. 1997; 349(9065): 1569-1581.

　　4. Lancet. 1997; 349(9066): 1641-1649.

　　5. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002; 324(7329): 71-86.

　　6. Lancet. 2009; 373(9678): 1849-1860.

　　7. J Neurol Sci. 1997; 145(2): 123-125.

　　8. Lancet. 1996; 348(9038): 1329-1339.

　　9. N Engl J Med. 2016; 375(1): 35-43.

　　10. Lancet. 2004; 364(9431): 331-337.

　　11. N Engl J Med. 2008; 359(12): 1238-1251.

　　12. N Engl J Med. 2012; 367: 817-825.

　　13. N Engl J Med. 2013; 369: 11-19.

　　14. N Engl J Med. 2018; 379: 215-225.

　　15. N Engl J Med. 2020; 383: 207-217.

　　16. Lancet. 2020; 395(10235): 1487-1495.

　　17. N Eng J Med. 2009; 361(11): 1045-1057.

　　专家简介

　　林宏  教授

　　西安国际医学中心脑科副院长，神经内科科室主任，主任医师

　　中国卒中学会脑血流与代谢分会委员

　　中国医师学会神经内科分会神经放射专委会委员

　　陕西省医学会神经内科分会副主任委员

　　陕西省卒中学会秘书长

　　世界卒中组织（WSO）会员

　　Clinical Neurology and Neurosurgery审稿人

　　曾留学英国牛津大学神经药理系，作为所在单位主要研究者（PI）组织参与了PRoFESS、PERFORM、IDENDITY-2、SOCRATES、NAVIGATE等多项RCT研究，发表论文20余篇。