2014年PARADIGM-HF研究[1]证实了血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）在HFrEF患者中的疗效，该研究结果显示ARNI可使纽约心脏病协会（NYHA）心功能Ⅱ-Ⅳ级的HFrEF患者心血管死亡事件风险降低多达20%，心衰住院风险也降低了21%。而随后的PIONEER-HF研究[2]结果表明，住院的急性失代偿性心衰（acute decompensated heart failure，ADHF）患者血流动力学稳定后，院内使用ARNI作为起始治疗药物较依那普利获益更多。

 

    2021 ESC心衰指南将ARNI作为了心衰治疗新的基石药物（Ⅰ，A），并建议在HErEF患者中使用ARNI替代ACEI（Ⅰ，B）。

 

 

    2019年公布的DAPA-HF研究[3]结果显示，在心衰标准治疗基础上增加SGLT2抑制剂达格列净可使HFrEF患者心血管死亡风险显著下降18%（P=0.03），心衰恶化风险显著下降30%。2020年公布的SOLOIST-WHF研究[4]显示索格列净（sotagliflozin）可以降低恶化的心力衰竭患者的心源性死亡及因心力衰竭恶化所致的住院治疗和急诊就诊次数。EMPEROR-Reduced研究[5]显示恩格列净（Empagliflozin）可使伴或不伴有糖尿病的HFrEF患者因心力衰竭住院的风险降低31%。

 

    这一系列的研究显示SGLT2抑制剂无论在是否合并糖尿病的心衰患者，亦或是恶化的心衰患者，都能显著降低不良事件的发生风险。这也使得SGLT-2抑制剂成为了继ARNI后治疗HFrEF患者的又一基石药物（Ⅰ，A）。

 

    ARNI（沙库巴曲缬沙坦）、SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净）与传统的β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）一起成为了HFrEF患者新的四联治疗药物。新版指南建议，对于无禁忌症的HFrEF患者都应尽早应用，并尽快滴定到目标剂量。（表1）

 

    注：从“金三角”到“新四联”不仅仅是心力衰竭治疗药物增加新成员，SGLT2抑制剂还为心力衰竭治疗提供了新的治疗靶点，突破了拮抗过度代偿神经内分泌治疗传统，对心力衰竭新的治疗药物的开发研究具有重要的引领作用。

 

表1

 

 

 

 

 

    2016 ESC心衰指南中首次将左室射血分数（LVEF）在40～49％的心衰患者作为一个单独的组别，并定义为射血分数中间值的心衰[6]（HFmrEF）。由于既往的研究多将LVEF在40～49％的心衰患者纳入到HFpEF组中，且这些临床研究结果多为阴性。在2016 ESC心衰指南中并未对HFmrEF做出单独的治疗推荐。

 

    然而，针对TOPCAT研究的亚组分析显示，螺内酯能减少HFmrEF患者的心衰住院风险[7]。而对CHARM研究的亚组分析显示，坎地沙坦能够降低HFmrEF患者的心血管死亡及心衰住院风险[8]。2019年的PARAGON-HF研究[9]旨在评估ARNI在NYHAⅡ-Ⅳ级、LVEF≥45%的患者中的疗效，结果显示ARNI未能降低HFpEF患者的总住院率和心血管死亡。但亚组分析显示射血分数低于中位数（57%）的患者以及女性的主要终点事件发生率分别降低了22%和28%。2018年的一项纳入了575例HFmrEF患者的荟萃分析显示，β受体阻滞剂可降低HFmrEF患者的心血管死亡风险[10]（HR=0.48，95% CI：0.24~0.97)。

 

    在本次指南中，除了推荐利尿剂用于缓解HFmrEF患者的症状及体征（Ⅰ，C）外，首次推荐使用ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA及ARNI治疗以降低HFmrEF患者心衰住院及死亡风险（Ⅱb，C）。（表2）

 

    注：“金三角”，β受体阻滞剂、ACEI/ARB/ARNI及MRA治疗降低HFmrEF患者心衰住院及死亡风险，尽管材料来源于亚组分析及荟萃分析，证据强度较低，但其对今后的HFmrEF研究具重要意义：其一，与以往认为HFmrEF更接近HFpEF，系HFpEF灰色区不同，HFmrEF发病机制可能与HFrEF有更多的共同点；其二，迫切期待设计合理的循证医学试验及其结果。

 

表2

 

 

 

 

 

    既往的研究表明，对于贫血的心衰患者进行补铁治疗可缓解症状并提高生活质量。2020年的AFFIRM-AHF研究[11]显示，急性心衰住院伴铁缺乏的患者，病情稳定后接受羧基麦芽糖铁治疗可显著降低心衰再住院风险，但对心血管死亡无影响。在2021 ESC心衰指南中推荐对所有心衰病人进行血常规、血清铁浓度及转铁蛋白饱和度（TSAT）检测，对于伴有症状的LVEF≤45%的铁缺乏患者，建议进行静脉补铁治疗（Ⅱa，A）。（表3）

 

表3

 

 

 

 

    ENGAGE AF TIMI-48研究显示，直接口服抗凝剂（DOACs）艾多沙班在预防房颤栓塞风险不劣于华法林的情况下可显著减少主要出血、颅内出血、出血性卒中[12]，随后的RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE等研究其他DOACs的临床实验也取得了类似的结果。2015年发表在欧洲心衰杂志的一项荟萃分析显示，与华法林相比，DOACs有着更好的疗效和安全性[13]（卒中/栓塞事件风险降低14%，颅内出血风险降低41%）。本次指南也将对于合并非瓣膜型房颤的心衰患者使用DOACs进行抗凝治疗从Ⅱa类推荐提升到了Ⅰ类推荐。（表4）

 

    表4

 

 

 

 

    基于VERTIS-CV、DECLARE-TIMI58、EMPA-REG OUTCOME、SOLOIST-WHF等研究的结果，2021 ESC心衰指南中推荐2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂治疗以降低心衰住院、主要心血管事件、终末期肾衰及心血管死亡风险（Ⅰ，A）；合并2型糖尿病的心衰患者使用SGLT2抑制剂治疗以降低心衰住院及心血管死亡风险（Ⅰ，A）。（表5）

 

表5

 

 

 

 

    对于所有的心脏毒性损伤风险及心衰发生风险增加的患者，在接受抗癌治疗前应接受心血管系统评估。而对于已经发生左心室功能不全（定义为LVEF低于50%，较治疗前下降超过10%）的患者，推荐在抗癌治疗的同时使用ACEI及β受体阻滞剂治疗（Ⅱa，B）。（表6）

 

    注：左心室功能不全定义的提出，再次将左心室功能不全与心力衰竭区分开，对心力衰竭临床处理具有十分重要的意义。

 

表6

 

 

 

 

    淀粉样变性心肌病（Amyloid Cardiomyopathy）是一组因蛋白质分子异常折叠形成的淀粉样物质所致的沉积综合征，往往导致多个组织损伤和器官功能障碍。2018年发表在新英格兰医学杂志上的一项研究显示，Tafamidis可显著降低转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病患者的全因死亡和心血管相关住院风险，并延缓活动能力及生活质量下降速度[14]。在2021 ESC心衰指南中推荐Tafamidis用于NYHA心功能Ⅰ-Ⅱ级的转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的治疗（Ⅰ，B）。（表7）

 

    注：Tafamidis是否可以用于其他类型淀粉样变性心肌病的治疗目前还不清楚。

 

    表7

 

 

 

    本次指南更新根据病因和发病机制、临床表现、起病速度、血流动力学改变等将急性心衰重新分为了4类，即ADHF、急性肺水肿（acute pulmonary oedema）、孤立性右心衰（isolated right ventricular failure）和心源性休克（cardiogenic shock）。并从评估、管理、主要治疗措施等方面分别给出了建议。（表8）

 

表8

 

 

 

    总而言之，2021 ESC心衰指南关于心力衰竭的药物治疗有如下更新：

 

    HFrEF四联药物治疗，增加了2种新的基石治疗药物——ARNI和SGLT2抑制剂；

 

    新指南首次为HFmrEF患者带来了治疗药物推荐；

 

    对几个心力衰竭常见合并症治疗提出了具体药物治疗建议；

 

    对于HFpEF未作修改；

 

    对急性心力衰竭及左心室功能不全进行了重新定义。

 

    ▼参考文献

    1.McMurray， J. J. V. et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 371， 993–1004 (2014).

    2.Velazquez， E. J. et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med 380， 539–548 (2019).

    3.McMurray， J. J. V. et al. A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur J Heart Fail 21， 665–675 (2019).

    4.Bhatt， D. L. et al. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. N Engl J Med 384， 117–128 (2021).

    5.Packer， M. et al. Effect of Empagliflozin on the Clinical Stability of Patients With Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction: The EMPEROR-Reduced Trial. Circulation 143， 326–336 (2021).

    6.Ponikowski， P. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 37， 2129–2200 (2016).

    7.Solomon， S. D. et al. Influence of ejection fraction on outcomes and efficacy of spironolactone in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 37， 455–462 (2016).

    8.Lund， L. H. et al. Heart failure with mid-range ejection fraction in CHARM: characteristics， outcomes and effect of candesartan across the entire ejection fraction spectrum. Eur J Heart Fail 20， 1230–1239 (2018).

    9.Solomon， S. D. et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 381， 1609–1620 (2019).

    10.Cleland， J. G. F. et al. Beta-blockers for heart failure with reduced， mid-range， and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of double-blind randomized trials. Eur Heart J 39， 26–35 (2018).

    11.Ponikowski， P. et al. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre， double-blind， randomised， controlled trial. Lancet 396， 1895–1904 (2020).

    12.Ruff， C. T. et al. Association between edoxaban dose， concentration， anti-Factor Xa activity， and outcomes: an analysis of data from the randomised， double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. The Lancet 385， 2288–2295 (2015).

    13.Xiong， Q. et al. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) in patients with concomitant atrial fibrillation and heart failure: a systemic review and meta-analysis of randomized trials. Eur J Heart Fail 17， 1192–1200 (2015).

    14.Maurer， M. S. et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 379， 1007–1016 (2018).

 

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    专家简介

 

 

    马爱群，医学博士，博士生导师，二级教授/一级主任医师，教育部骨干教师，陕西省“35”人才，陕西省卫生厅“215”人才。现任陕西省分子心脏病学重点实验室主任，陕西省心血管疾病质量控制中心主任，陕西省全科医学会主任委员，中华医学会全科医学分会常务委员，《中国分子心脏病学杂志》副主编，《中华心力衰竭和心肌病杂志》副总编辑。主要研究方向为心力衰竭、心血管离子通道病及心血管疾病精准医学的应用研究。先后主持科技部科技惠民计划1项、科技部国际科技合作项目1项、国家自然科学基金4项（重点项目1项，面上项目3项）、卫生部科研基金4项、教育部项目3项及陕西省自然科学基金4项；共发表论文300余篇，其中SCI收录130多篇（H因子为24），主编专著9部，主编国家临床（助理）医师执业资格考试系列丛书6部，主译专著1部，参编专著5部；获得国家实用新型专利1项，软件著作权2项。先后获陕西省科学技术奖一等奖2项、二等奖1项，中华医学科技奖三等奖1项及其他厅级科技成果奖4项；先后指导毕业博士研究生65名，硕士研究生70名。