中国医学科学院阜外医院 朱俊

 

·编者按·

 

2022年4月3日，ACC 2022会议上公布了PACIFIC-AF研究结果，研究首次证明与标准剂量阿哌沙班相比，因子XIa抑制剂Asundexian出血事件发生率更低。本刊特邀中国医学科学院阜外医院朱俊教授深入解读，看PACIFIC-AF对抗凝治疗带来哪些影响。

 

非维生素拮抗口服抗凝药（NOAC）的出现，克服了华法林的缺点，使抗凝治疗向更有效，更安全迈进了一大步。但NOAC仍然有一定的出血风险，在肾功能不全和临床需要抗血小板治疗的患者中使用受到限制。凝血因子XI（FXI）是近年来引起关注的抗凝治疗新靶点。根据其在止血和凝血中的作用，抑制XIa可以起到抗凝的作用但基本不影响止血。

 

Asundexian是一种小分子化合物，是最近开发的数种FXIa抑制剂之一。在Ⅰ期临床试验中显示其耐受性良好。药效动力学显示有剂量依赖性aPTT的延长和对FXIa的抑制作用，峰值效应发生在单次用药1.5~4小时之间。药代动力学方面，其峰值血浆浓度和AUC曲线呈剂量依赖性增高，清除半衰期14.2~17.4小时，可以每日一次用药，肾脏清除15%。药代动力学在年龄性别之间没有差别，对CYP3A4无抑制或诱发作用，与氯吡格雷在出血方面没有协同，无食物或抑酸药的相互作用。PACIFIC AF是Asundexian进行的三个Ⅱ期临床试验之一，另外两个分别在非心源性卒中和心肌梗死患者中进行。

 

PACIFIC-AF研究是一项国际多中心、阳性对照、双盲双模拟确定剂量的Ⅱ期试验。该试验入组45岁以上具有卒中和体循环栓塞风险需要抗凝治疗的心房颤动（房颤）患者（CHA₂DS₂-VASc评分男性≥2或女性≥3）。入选的患者未服用抗凝药，或服用NOAC但出血高危（12个月内有需要治疗的出血，和/或eGFR30-50 ml/min，和/或有用阿司匹林进行抗血小板治疗的指征）。排除了机械瓣植入，风湿性心脏病二尖瓣狭窄等情况。入选患者被随机分为三组，分别使用Asundexian 50 mg每日一次，Asundexian 20 mg每日一次或阿哌沙班5mg每日两次（部分患者减为2.5 mg每日两次）。主要终点是ISTH大出血和临床相关非大出血。次要终点包括全部出血、ISTH大出血、临床相关非大出血和小出血。

 

PACIFIC-AF从2020年1月开始在十四个国家入选了755例患者。其中251例被随机分配到Asundexian 20 mg每日一次，254例Asundexian 50 mg每日一次，250例使用阿哌沙班。入选患者平均年龄73.7岁，女性41%，平均CHA₂DS₂-VASc评分为3.9分，28%有中度肾功能下降，9%在12个月内有需要治疗的出血事件。三组基线特征平衡。所有患者使用12周的研究药物，在基线、4周和12周取血测FXI活性，4周和12周检测药代动力学，在第4周时加测Asundexian的谷浓度。最终完成研究的患者共671例。

 

研究结果显示，Asundexian 20 mg和50 mg在峰值可分别抑制FXI的活性达到90%和94%，在谷值时抑制分别达81%和92%(见图1)。

 

图1.Asundexian治疗4周后，在稳定状态时FXIa的活性

 

主要终点（ISTH大出血和临床相关非大出血）的结果见图2。与阿哌沙班比较，Asundexian 20 mg组发生比率为0.50（90% CI：0.14~1.68），Asundexian 50 mg组为0.16（90%CI：0.01~0.99），两组合并与阿哌沙班比较为0.33（90%CI：0.09~0.97）（见图2）。全部患者中没有大出血事件（仅有临床相关非大出血）。

 

图2.试验各组的安全性终点

 

血栓终点事件（心血管死亡，心肌梗死，缺血性卒中或体循环栓塞）三组发生率均很低且无明显差异。不良事件三组发生率相似。Asundexian的耐受性较好，仅有5%的患者在研究期间停药。

 

专家点评：PACIFIC-AF按下了抗凝新药物研究的启动键

 

PACIFIC-AF研究证实了Asundexian两个剂量均可有效抑制FXIa的活性，且出血明显减少。在以往房颤的临床试验和真实世界数据中，阿哌沙班的出血事件均较低，较华法林可减少约30%的出血事件，而Asundexian又可降低约50%的出血事件，这将可能使抗凝治疗的安全性进一步提高。本课题入选的是卒中和出血的高危患者，这些患者即使应用NOAC，也将面临一定的出血风险。房颤患者中有相当一部分肾功能下降，合并冠心病者需要使用抗血小板制剂，房颤患者发生缺血性卒中后，有可能出现出血转化。这样的患者采用现有抗凝药物治疗都具有一定的挑战性。FXIa抑制剂有可能使这些患者的抗凝治疗更加安全。

 

虽然课题取得了令人鼓舞的结果，但这毕竟是一项Ⅱ期临床试验，随访时间短，血栓事件发生率低，不足以评价Asundexian的抗凝疗效。在整个课题中，出血的发生率也低于预期。因此，需要进行更大规模的Ⅲ期临床试验来证实Asundexian的疗效和安全性。PACIFIC-AF已经为后续的研究提供了基础，包括使用的药物剂量，我们期待Ⅲ期研究的尽快开展，以取得Asundexian在房颤抗凝治疗中的疗效和安全性证据，使房颤抗凝再上一个新的台阶！

 

专家简介

 

 

朱俊 主任医师，教授，博士生导师，中国医学科学院阜外医院急重症中心顾问专家。从事心血管内科，心血管病急诊多年。在急性心律失常，心功能不全等方面有较深的造诣，参与多项有关心血管病指南的制定。承担国家“八.五”、“十.五”、“863”攻关课题和一系列的新药试验工作。作为国际指导委员会成员组织参加了十余项国际多中心临床试验，包括急性冠状动脉综合征，心律失常，心血管病预防等多个领域。