北京时间2022年4月3日晚，第71届美国心脏病学会科学年会（ACC 2022）最新临床试验专场公布APOLLO研究Ⅰ期试验结果。本刊特邀广东省人民医院、 广东省心血管病研究所黎励文教授深入解读。
丘伟达 黎励文 广东省人民医院 广东省心血管病研究所
北京时间2022年4月3日晚，第71届美国心脏病学会科学年会（ACC 2022）最新临床试验专场公布APOLLO研究Ⅰ期试验结果。本刊特邀广东省人民医院、 广东省心血管病研究所黎励文教授深入解读。
01
APOLLO研究内容
APOLLO研究是一项双盲、安慰剂对照的I期临床研究，通过测定受试者脂蛋白（a）[Lp（a）]水平和药物血药浓度以评估短干扰核糖核酸（siRNA）SLN360的药代动力学和药效学效应，同时对药物在小样本健康人体内进行了安全性评估。
该研究共纳入了包括美国、英国及澳大利亚3个国家5个地区的32名血清Lp(a)浓度≥150 nmol/L（约60mg/dL）且既往无心血管疾病的健康成人。所有受试者随机分成5组，分别接受皮下注射SLN360 30 mg（n=6）、100 mg（n=6）、300 mg（n=6）、600 mg（n=6）或安慰剂（n=8）治疗，皮下用药后随访150天。
主要终点：评估SLN360治疗后的安全性，包括局部注射部位的不良反应及全身毒性。次要终点：比较用药150天后Lp(a)水平较基线的变化。
受试者中有53.1%为女性，平均年龄为49.6±13.5岁，32名受试者的中位Lp(a)水平为224（IQR：188-278）nmol/L。研究结果表明，SLN360在32名健康人体内的安全性和耐受性良好，仅在注射部位观察到轻度的不良反应。同时，研究观察到SLN360可显著降低Lp(a)水平达46%~98%，且呈剂量依赖性，药物的效果可持续至少150天。
02
APOLLO研究——探索siRNA降低Lp(a)的先驱
孟德尔随机化研究已证实Lp(a)浓度与心肌梗死、脑卒中、外周动脉疾病等动脉粥样硬化疾病之间存在因果关系[1]。然而Lp(a)水平由基因决定，几乎不受生活方式干预（如饮食、运动等）及他汀类降脂药物的影响[2]，PCSK9i也仅能降低20~30%的Lp(a)水平[3]。其他降低Lp(a)的药物及方法，包括烟酸、mipomerson、lomitapide、脂蛋白血浆分离等，因其非特异作用、有限效能、不可耐受副作用以及高昂价格，限制了在临床上使用[4]。反义寡核苷酸药物pelacarsen在II期临床药物研究中表现出其良好的耐受性以及显著降低Lp(a)的作用，现正在进行III期临床药物研究[5]。
APOLLO研究是第一个评估siRNA—SLN360——对Lp(a)作用及安全性的I期临床研究。SLN360是一个19分子的siRNA，与 N-乙酰化的半乳糖胺（GalNAc）共价结合。GalNAc可与肝细胞上受体特异性结合，降解编码apo(a)的信使RNA，起到降低Lp(a)的作用（图1）。在APOLLO研究中，SLN360可显著降低Lp(a)水平，随着剂量的递增，与安慰剂组对比Lp(a)降低的幅度从46%至惊人的98%（图2），展现了其良好的药物效应。同时，接受SLN360治疗未见明显的安全性问题，仅在局部注射部位观察到轻度不良事件，展示了该药物治疗良好的耐受性。
APOLLO研究的结果无疑是鼓舞人心的，作为探索siRNA降低Lp(a)的先驱，有望在未来成为可降低Lp(a)水平、改善心血管预后的另一安全、有效的药物。
图1.SLN360降低Lp(a)机制
图2.不同剂量SLN360与安慰剂治疗下的Lp(a)浓度变化
03
降低Lp(a)带来的心血管残余风险，仍需披荆斩棘
尽管APOLLO研究结果振奋人心，但是目前针对Lp(a)水平升高患者的治疗仍处于起步阶段，亟待大型研究进一步证实。首先，APOLLO研究作为I期药物临床研究，其主要的目标是对药物耐受性和不良反应进行评估；而且仅仅对32名既往无心血管疾病的健康人进行了150天的注射后随访，研究结论的可靠性及准确性仍需要作进一步更深入的评估。目前，研究者已将研究随访时间延长至1年，以评估SLN360的长期安全性及作用持续时间，如可顺利通过I期临床研究，下一个挑战需在更大的样本量及更广泛的人群中评估该药物的安全性和有效性。
值得注意的是，APOLLO研究仅纳入了1位亚裔受试者，并且该亚裔受试者随机分配至安慰剂对照组，干预组中均为黑种人或白种人。这可能与黑种人与白种人具有更高的Lp(a)阈值，而亚裔人群中Lp(a)水平相对更低相关[6]。因此SLN360在亚裔人群中的启用时机以及降低Lp(a)的作用是否同样显著仍需要进一步探讨。
由于缺乏有效降低Lp(a)的药物，目前降低Lp(a)水平是否能减少残余的心血管事件风险仍然是未解之谜；此外，针对于不同人群、不同种族的Lp(a)水平也不像传统的“坏胆固醇”LDL-C一样具有明确的风险阈值。尽管APOLLO研究提示SLN360能有效降低Lp(a)水平高达98%，但这种治疗效果是否达标，以及过低的Lp(a)水平是否对未来心血管预后带来负面影响仍然未知。所以，即使今后拥有了siRNA及反义寡核苷酸等有效降低Lp(a)的武器，探讨降低高Lp(a)水平带来的心血管残余风险是否获益，学者们仍需披荆斩棘。
参考文献：
[1] BURGESS S， FERENCE B， STALEY J， et al. Association of LPA Variants With Risk of Coronary Disease and the Implications for Lipoprotein(a)-Lowering Therapies: A Mendelian Randomization Analysis [J]. JAMA cardiology， 2018， 3(7): 619-27.
[2] GRECO M， SIRTORI C， CORSINI A， et al. Lipoprotein(a) Lowering-From Lipoprotein Apheresis to Antisense Oligonucleotide Approach [J]. Journal of clinical medicine， 2020， 9(7).
[3] SHAPIRO M， MINNIER J， TAVORI H， et al. Relationship Between Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Lipoprotein(a) Lowering in Response to PCSK9 Inhibition With Evolocumab [J]. Journal of the American Heart Association， 2019， 8(4): e010932.
[4] WU M， XU K， GUO Y， et al. Lipoprotein(a) and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Current Understanding and Future Perspectives [J]. Cardiovascular drugs and therapy， 2019， 33(6): 739-48.
[5] TSIMIKAS S， KARWATOWSKA-PROKOPCZUK E， GOUNI-BERTHOLD I， et al. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease [J]. The New England journal of medicine， 2020， 382(3): 244-55.
[6] STEFFEN B， DUPREZ D， BERTONI A， et al. Lp(a) [Lipoprotein(a)]-Related Risk of Heart Failure Is Evident in Whites but Not in Other Racial/Ethnic Groups [J]. Arteriosclerosis， thrombosis， and vascular biology， 2018， 38(10): 2498-504.
专家简介
黎励文，主任医师、医学博士、硕士生导师，广东省人民医院，广东省心血管病研究所 心内三科行政主任，心衰中心主任。FESC， FACC。
现任中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组委员，中国医师协会心力衰竭专业委员会常委，中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组委员，广东省女医师协会心力衰竭及代谢性心血管疾病专委会主任委员，广东省医师协会心力衰竭专业医师分会副主任委员，广东省医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长，广东省健康管理学会心血管病专业委员会副主委，广东省中西医结合学会心血管病预防专业委员会副主委等。
丘伟达，南方医科大学专业型在读硕士研究生，广东省人民医院住院医师规范化培训医师，曾以第一作者身份发表2篇SCI及多篇中华核心期刊论文。
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