心衰是心脏疾病发展的终末阶段，被比喻为心血管疾病最后的战场，这里不但需要多科室的医生战士，也需要精湛的药品作为对抗心衰的武器。在近期举办的第23届南方国际心血管病学术会议（SCC2022）-心衰论坛中，南方医科大学南方医院许顶立教授报告的《从机制看新型sGC刺激剂在心衰治疗中的价值》，着眼于心衰药物治疗新攻略，呈现出sGC刺激剂维立西呱的来龙去脉。
心衰是心脏疾病发展的终末阶段，被比喻为心血管疾病最后的战场，这里不但需要多科室的医生战士，也需要精湛的药品作为对抗心衰的武器。在近期举办的第23届南方国际心血管病学术会议（SCC2022）-心衰论坛中，南方医科大学南方医院许顶立教授报告的《从机制看新型sGC刺激剂在心衰治疗中的价值》，着眼于心衰药物治疗新攻略，呈现出sGC刺激剂维立西呱的来龙去脉。
NO/sGC信号是心衰治疗的新攻略吗？
近几十年，心衰治疗药物不断推陈出新，一步一个阶梯，促进了心衰标准治疗日趋完备，整体提高了患者生存率。射血分数降低心力衰竭（HFrEF）是心力衰竭的一个主要类型，目前心衰的临床实践表明，因心衰住院或者接受静脉利尿剂治疗的HFrEF患者的死亡率和再住院率仍然不低，待药物或疗法的支持。心衰病理机制相当复杂，涉及合并症、系统性炎症、心肌损伤，及内皮细胞-间质组织-心肌细胞通路改变，共同导致心肌纤维化及心室重塑。在这一病理上发展出的心衰治疗药物，目前主要针对神经、内分泌机制，基于细胞-信号机制障碍寻求新的靶点成为近些年的热点，NO-sGC-cGMP信号通路（如图1）受损在心衰发生发展中作用进入研究的视野，它能成为心衰药物治疗的新攻略吗？
图1. NO-sGC-cGMP信号通路
一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷，即NO-sGC-cGMP信号通路，促进cGMP的合成。在生物体内，cGMP一方面通过蛋白激酶G（PKG）带来心肌细胞舒张、血管舒张和抑制细胞增殖；另一方面还可通过磷酸二酯酶（PDE）的中间作用，促进环磷酸腺苷（cAMP）水平增加，驱动蛋白激酶A（PKA）起效，带来心肌细胞收缩、血管收缩、细胞增殖。cAMP与cGMP被称为体内调节心血管功能重要的第二信使，受上游NO/sGC信号分子调节，整体构成心血管系统中的重要通路。NO-sGC-cGMP通路已被证实参与多种生理、病理过程，除平滑肌及血管作用以外，还负责调节其他关键的生物学功能，包括炎症和纤维化过程、代谢和神经功能等，成为心衰治疗潜在靶点（如图2）。
图2. NO-sGC-cGMP信号受阻与心衰
NO-sGC-cGMP信号通路是慢性心衰治疗的潜在靶点，参与调节心肌力学、心脏功能和血管内皮功能。心衰患者中的NO-sGC-cGMP信号通路受阻导致心肌功能障碍和心肌重构。
NO-sGC-cGMP通过多种途径调节心血管功能[1]，为寻求有效的调控靶点，医学研究进行了差异性的尝试，但针对其上下游的尝试均以失败告终。在上游胞外补充NO，虽然可采用硝酸酯药物，但血管对硝酸酯存在耐受性，长期使用导致内皮功能障碍恶化，并不可行。在下游抑制cGMP产生，虽理论上可采用PDE5抑制剂实现，但心衰患者病理情况下，通路上游的信号往往存在缺陷，PDE5上调的程度难以保障。因此，最终选定以刺激sGC活化作为修复NO-sGC-cGMP通路手段，即sGC刺激剂。
维立西呱：首个治疗心衰的sGC刺激剂
《2021欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》中首次纳入新机制药物、sGC刺激剂维立西呱（Vericiguat），推荐其用于射血分数降低心衰的治疗。维立西呱于2021年1月首先在美国获批，可以不依赖内源性NO直接刺激sGC，同时与内源性NO具有协同作用，相当于双重作用活化sGC，使心脏、血管和肾脏三大靶器官获益（如图3），对失代偿事件后慢性心衰患者进行有效管理。
图3. 维立西呱对sGC具双重激活作用
临床前研究：在使用一氧化氮合酶抑制剂处理的大鼠模型中（具有高血压、肾功能衰竭、心衰等疾病特征），与安慰剂组相比，3 mg/kg和10 mg/kg维立西呱治疗组的右心室和左心室肥大均显著降低，且呈剂量依赖性，表明心脏功能得到改善（如图4）。在使用一氧化氮合酶抑制剂处理的肾素转基因大鼠模型中，与安慰剂组相比，0.3 mg/kg治疗组的生存率显著升高(67% vs. 30%），且呈剂量依赖性（ 1.0与3.0 mg/kg 治疗组的生存率为100%）[2]。
图4. 维立西呱治疗3周后，大鼠右、左心室重量显著降低
临床研究：VICTORIA是一项多中心、随机双盲、平行组、安慰剂对照、事件驱动的III期临床研究（如图5）。在全球42个国家和地区的616个中心共纳入5050名年龄≥18岁、NYHA II-IV级、LVEF<45%的HFrEF患者，按照1:1的比例将患者随机分为两组，在联合心衰标准治疗背景下，分别给予维立西呱（2526例）和安慰剂（2524例）治疗。结果表明在心衰标准上加用维利西呱可显著降低近期发生心衰恶化事件；降低HFrEF患者的心血管死亡或心衰住院的复合终点风险，与安慰剂相比，维利西呱组相对减少10%。且维利西呱的安全性和耐受性良好，无需监测肾功能或电解质，对近期发生心衰恶化事件患者可能发挥重要作用[3]。
图5. VICTORIA研究概览
最新发布在2022年美国心脏病学会年会上，关于VICTORIA研究中维立西呱治疗新亚组分析显示，该药对不同心衰患者间呈现较稳定的治疗获益。（1）基于患者LVEF水平分组的研究发现，LVEF越低，NT-proBNP、白介素-6和超敏3反应蛋白越高，心血管死亡和因心衰住院发生风险越高，但维立西呱在不同LVEF组间仍能促进一致的心衰治疗获益[4]，统计交互作用不显著（P= 0.233），但随着LVEF升高而减弱。（2）对VICTORIA研究中发生的心衰事件进行分级，静脉注射利尿剂是最常见的因心衰住院事件（54%），其它还有静脉注射强心剂、使用机械循环辅助等不同级别，维立西呱的治疗获益在不同事件组中依然保持了一致性（P=0.648）[5]。
小 结
心室重构是心力衰竭发生发展过程中的重要步骤，受多种机制共同调节;
NO-sGC-cGMP通路受阻，导致心脏、血管、肾脏靶器官受损，是心衰发生发展的重要机制;
维立西呱通过独立刺激sGC或与NO协同作用，提高cGMP，从带来保护作用；
维立西呱不通过P450系统代谢，与其他心衰药物无显著相互作用；II、III期研究已证实其疗效与安全性。
我国心衰患者负担较重，在「金三角」为基础的药物治疗下，心衰患者的需求仍未满足，sGC刺激剂维立西呱的独特机制给心衰患者带来多种潜在获益，已先后在美国、欧盟获批，并纳入欧洲最新心衰指南。该药在我国已获国家药品监督管理局（NMPA）优先审批资格，用于治疗发生过心衰加重、射血分数低于45%的慢性心力衰竭成人患者，是为慢性心衰治疗指日可待的新希望。
参考文献：
[1] Greene SJ，et al. The cGMP signaling pathway as a therapeutic target in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Heart Assoc. 2013 Dec 11;2(6).
[2] Follmann M， Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY 1021189) for the Treatment of Chronic Heart Failure. J Med Chem. 2017 Jun 22;60(12):5146-5161.
[3] Armstrong PW，et al. Vericiguat in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. Reply. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1497-1498.
[4] Butler J，et al. Ejection fraction， biomarkers， and outcomes in heart failure with reduced ejection fraction and the impact of vericiguat on outcomes in the VICTORIA trial. Presented at: 71st Scientific Session of the American College of Cardiology; April 2-4; Washington， DC. Abstract 2005-134/134.
[5] Felker GM， et al. Classification and implications of heart failure events from the VICTORIA trial. Presented at: 71st Scientific Session of the American College of Cardiology; April 2-4; Washington， DC. Abstract 1114-15.
专家简介
许顶立教授
南方医科大学南方医院大内科主任，心血管内科教授、主任医师，博士生导师，首批广东省医学领军人才。
担任国家心血管病专家委员会委员；国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会副主任委员；中华医学会心血管病学分会委员兼心力衰竭学组副组长；中国医师协会心血管内科医师分会常务委员兼心血管急危重症学组副组长；中国医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员；中国医师协会高血压专业委员会委员；广东省医疗行业协会心血管病管理分会主任委员；广东省医师协会心力衰竭专业医师分会主任委员等。
获聘为《中华心血管病杂志》、《中华内科杂志》、《中华老年心脑血管病杂志》、《中华心力衰竭和心肌病杂志》、《中国循环杂志》、《临床心血管病杂志》、《中国动脉硬化杂志》、《中国分子心脏学杂志》、《疑难病杂志》编委；《中华高血压杂志》、《内科急危重症杂志》常务编委；《心脏杂志》副主编。
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