2022年终盘点丨黎励文教授：2022血脂领域大事件-国际循环网

当前位置：循环首页>正文

2022年终盘点丨黎励文教授：2022血脂领域大事件

作者:国际循环网日期:2022/12/28 19:00:09

经过过去2年的线上会议后， 2022年ACC、ESC、AHA年会，相继重新以线下大会形式召开。在这几个重要的国际会议上，血脂领域相关研究结果，将众人从过去一直关注的降低总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C），扩展到对脂蛋白（a）（Lipoprotein (a) Lp(a)）、甘油三酯（Triglyceride，TG）及其他可导致动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的脂质谱研究及干预上，并探讨联合降脂及长期降脂带来的心血管获益及安全性。对于2022年度血脂领域的大事件，我们特别邀请广东省人民医院、广东省心血管病研究所黎励文教授进行梳理盘点，欢迎各位同道学习交流。

广东省人民医院广东省心血管病研究所

黎励文

一、降低LDL-C，仍然是ASCVD防治主旋律

（1）PCSK9单抗，在降低LDL-C同时，减少MACE，阻断及逆转动脉粥样硬化斑块

百年胆固醇理论明确指出，降低TC/LDL-C，能带来ASCVD风险下降。PCSK9单抗，通过阻断PCSK9与LDL受体结合，保留LDL受体转运血液中LDL至肝脏灭活的功能，从而发挥降低LDL-C作用。

1. PACMAN-AMI研究通过多模态影像技术评估阿利西尤单抗对动脉粥样硬化的影响。这是一项双盲、安慰剂对照、随机临床研究，共纳入300名接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性心梗患者，受试者均接受高强度他汀治疗（瑞舒伐他汀20mg QD），按1：1随机分为阿利西尤单抗组（150mg Q2W SC，首次注射在PCI术后的24小时内，n=148例）和安慰剂组（n=152例），共治疗52周；研究使用3种影像学检查：（1）血管内超声（IVUS）测量斑块体积百分比（PAV），作为主要终点；（2）近红外光谱（NIRS）测定斑块内的脂质含量，即4mm内最大脂质核心负荷指数，作为次要终点；（3）光学相关断层扫描（OCT）测定最小纤维帽厚度，作为次要终点，全面评估阿利西尤单抗对于2条非缺血相关动脉（non-IRA）易损斑块的影响。研究结果显示：阿立西尤单抗降低PAV、降低斑块脂质负荷、增加斑块最小纤维帽厚度（图1）。

图1. PACMAN-AMI研究阿利西尤单抗治疗能显著降低斑块体积百分比

ODYSSEY OUTCOMES研究证实了阿立西尤单抗降低ASCVD风险，而PACMAN-AMI研究首次从影像学角度，证实了阿立西尤单抗稳定及逆转动脉粥样硬化斑块。在2022ESC上，ODYSSEY OUTCOMES亚组分析显示阿利西尤单抗长期治疗（n=8228例），中位随访3.3年，与安慰剂组相比，MACE下降17%（P=0.003）。

2. 2022ESC年会上，FOURIER-OLE研究结果发布，该研究观察了依洛尤单抗长期安全性和有效性，是基于FOURIER研究的多中心（美国+欧洲）、单臂、开放标签、延长研究；受试者为已经完成FOUIER研究（既往ASCVD病史且他汀治疗基础上LDL-C≥70 mg/dl或non-HDL-C≥100 mg/dl）且愿意继续参与FOURIER-OLE（n=6635例），研究方法：依洛尤单抗140 mg Q2W SC 或 420 mg Q4W SC，中位随访时间5年，FOURIER研究（母研究）和FOURIER-OLE研究受试者对依洛尤单抗的最长暴露时间为8.4年。主要终点：治疗相关不良反应；次要终点：LDL-C较FOURIER研究基线的变化百分比；每次随访LDL-C<40 mg/dl的达标率。

该研究结果显示：在12周时，中位LDL-C水平为30 mg/dl，且63.2%受试者使用依洛尤单抗后LDL-C水平＜40 mg/dl。在FOURIER母研究中便进行依洛尤单抗治疗的受试者较安慰剂组的心血管死亡率、心梗、卒中、不稳定型心绞痛入院或冠脉血运重建风险降低了15%（490/3355 vs. 551/3280；HR=0.85；95%CI:0.75~0.96；P=0.008）；心血管死亡、心梗或卒中风险降低了20%（309 vs. 374；HR=0.80；95%CI：0.68~0.93；P=0.003）；心血管死亡降低了23%（107 vs. 138；HR=0.77；95%CI：0.60~0.99；P=0.04）。长期应用依洛尤单抗的严重不良事件、肌肉相关事件、新发糖尿病、出血性卒中和神经认知事件发生率并不比安慰剂治疗组高，且未随时间延长而增加。

FOURIER-OLE研究是FOURIER研究的扩展研究，其纳入了迄今为止进行PCSK9抑制剂治疗时间最长的受试者。该研究结论显示，长期应用依洛尤单抗来降低LDL-C安全、耐受性好（＞8年）；且与延迟治疗相比，心血管事件进一步降低。

（2）柠檬酸裂解酶抑制剂（Bempedoic Acid），通过抑制ATP柠檬酸裂解酶活性，抑制胆固醇合成

1. 2022ACC年会上，发表了基于Bempedoic Acid 4个III期研究（CLEAR Harmony，CLEAR Wisdom，CLEAR Serenity和CLEAR Tranquility）的荟萃分析结果，显示对于CKD2期及CKD3a+b期受试者（共3619例），在稳定的联合降脂方案背景下，按照2:1比例，随机分配至服用Bempedoic Acid 180 mg/日或安慰剂组，观察12周-52周，LDL-C水平与安慰剂组相比，下降18.8%-21%（图2）。Bempedoic Acid对eGFR在30-90 ml/min/1.73 m2患者的疗效和安全性良好。

图2. LDL-C在不同肾功能组别，12周时的下降幅度

2. CLEAR Outcmes研究启动于2016年12月，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动研究，，共纳入14014例受试者，入组标准为：既往有CVD事件史或CV高风险因素，LDL-C升高同时对至少二种他汀不耐受。受试者随机分配至Bempedoic Acid 180 mg/日或安慰剂组，主要终点：CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠脉血运重建。

2022年11月27日，Esperion公布了CLEAR Outcmes研究的Top Line结果，接受Bempedoic Acid治疗受试者复合CV终点风险显著降低，标志着柠檬酸裂解酶抑制剂首次对没有使用标准降LDL-C治疗的受试者有临床意义的获益，今后对他汀不耐受患者在药物治疗上有了新选择。

（3）英克西兰（Inclisiran）首个降低LDL-C的小干扰RNA药物（siRNA， small interfering RNA）

其主要成分为长度21-23个核苷酸的双链RNA。通过利用体内天然的RNA干扰机制，英克西兰可靶向降解肝脏PCSK9 mRNA，由上游阻断其蛋白合成，最终上调肝脏表面LDL受体，降低LDL-C水平。

全球大型III期临床研究ORION-9/-10/-11结果显示，英克西兰可“一年两针”实现长久平稳的LDL-C水平下降，降幅可达50%以上，同时对于TC、apoB、TG、Lp(a)等指标有显著改善，总体安全耐受性良好。相较于目前PCSK9单抗，英克西兰降脂幅度相当，但具有更方便的给药周期，有助于提升患者依从性。2022年AHA年会上，发布了（1）针对ORION-9/-10/-11的探索性终点汇总分析：英克西兰可显著降低MACE 25%（图3）；（2）ORION-3研究4年随访结果也显示，Inclisiran长期疗效持久稳定，安全性良好（图4）。目前以心血管事件结局为主要终点的RCT研究ORION-4和 Victorion-2 Prevent研究正在进行中。

图3. 英克西兰降低MACE25%

图4. 英克西兰4年随访，疗效持久、安全

二、Lp(a)干预，未来能否降低ASCVD风险

Lp(a)由含载脂蛋白B的脂蛋白与载脂蛋白（a）共价结合形成。流行病学研究发现Lp(a)水平与ASCVD风险增加相关。因其与遗传显著相关，且不受饮食、运动等因素影响。目前治疗高脂血症的药物，几乎全部对降低Lp(a)无效。

目前进入临床研究治疗Lp(a)的药物，包括SiRNA、反义寡核苷酸二种。Pelacarsen是靶向肝脏LPA RNA的反义寡核苷酸药物，可以作用于mRNA，通过沉默Apo(a) 基因的表达，阻断Apo(a) 蛋白的合成，从而有效降低循环中Lp(a) 水平。在已完成的I期和II期临床研究中，Pelacarsen对Lp(a)的降幅高达80%以上，且安全性及耐受性良好。

（1）2022 EAS发布Lp(a)新共识

主要内容如下：1. 强效证据表明，即使在LDL-C水平较低的情况下，Lp(a)水平与心血管结局之间存在因果关系；2. 极低的Lp(a)水平可能与糖尿病风险增加有关；3. 成人应至少检测一次Lp(a)水平；4. Lp(a)和ASCVD的关系是连续变化的，并不存在一个明显的阈值，本次共识建议基于基线Lp(a)水平和ASCVD的绝对风险来评估余生风险增加程度；5. 目前尚缺乏特定Lp(a)治疗方法，共识建议早期强化危险因素管理，包括控制LDL-C、血压、血糖和生活方式干预。

（2）APOLLO研究

2022ACC上公布的APOLLO研究是第一个评估siRNA—SLN360——对Lp(a)作用及安全性的I期临床研究。SLN360是一个19分子的siRNA，与 N-乙酰化的半乳糖胺（GalNAc）共价结合。GalNAc可与肝细胞上受体特异性结合，降解编码apo(a)的信使RNA，起到降低Lp(a)的作用（图5）。在APOLLO研究中，SLN360可显著降低Lp(a)水平，随着剂量的递增，与安慰剂组对比Lp(a)降低的幅度从46%至惊人的98%（图6），展现了其良好的药物效应。同时，接受SLN360治疗未见明显的安全性问题，仅在局部注射部位观察到轻度不良事件，展示了该药物治疗良好的耐受性。

图5. SLN360降低Lp（a）

图6. 不同剂量SLN360与安慰剂治疗下Lp(a)浓度变化

（3）OCEAN(a)-DOSE研究

2022AHA上，OCEAN(a)-DOSE-Reduction of Lipoprotein(a) With Small Interfering RNA研究结果发布，Olpasiran，另外一个SiRNA药物走入了大众视野（图7）。

图7. 研究设计

OCEAN(a)-DOSE观察了在确诊ASCVD患者中，Olpasiran降低Lp(a)作用效力及探索其使用剂量。研究的结果发现确诊ASCVD患者，皮下注射不同剂量的Olpasiran，每12周或24周使用，安慰剂调整后的Lp(a)下降幅度达到75%-101.1%，验证了疗效的显著性，为今后药物进行III期研究提供了依据。

但是目前对Lp(a)与ASCVD之间相互关系的认识，仍有许多未知之处，需要今后流行病学、基础研究、临床研究给出答案。

三、其他脂质研究

TG、non-HDL-C等，一直被认为是剩留的致动脉粥样硬化风险因素，在ASCVD或具有CV高风险时，若LDL-C已经达标，则需要管理升高的TG/non-HDL-C。

（1）2022AHA上，PROMINENT（Pemafibrate to Reduce cardiovascular OutcoMes by reducing triglycerides IN patiENts with diabeTes ）研究结果公布

既往研究提示，T2DM患者，即使服用他汀控制LDL-C，仍有三分之一合并高TG，本研究使用Pemafibrate抑制富含TG的脂蛋白（TG-rich lipoproteins，TRL）生成，是否能降低心梗、缺血性卒中、冠脉血运重建、CVD死亡的主要复合终点风险？共10497受试者随机分配至Pemafibrate 0.2 Bid及安慰剂组，首例于2017年3月入组，末例于2022年7月出组。虽然使用Pemafibrate后TG水平降幅达31.3%，跟安慰剂组相比有效降幅26.2%（图8），但是经过中位3.4年随访，与安慰剂组相比，主要复合终点[HR 1.03（95%CI：0.91~1.15）；P=0.67]及死亡风险[HR 1.04（95%CI：0.91~1.20]，均无明显统计学差异（图9）。研究结果无疑对贝特类药物在ASCVD防治应用，留下了新的争议话题。尽管研究结果为阴性，新英格兰杂志仍发表了研究全文（图10）。

图8. TG降幅

图9. 主要终点

图10. PROMINENT研究全文发表于新英格兰杂志

（2）2022 AHA上，公布了正在进行的ARCHES-2研究中期结果

靶向肝细胞血管生成素样蛋白3（ANGPLT3）mRNA的siRNA制剂ARO-ANG3能够大幅降低混合性血脂异常患者的TG水平，同时有效降低包括LDL-C在内的致动脉粥样硬化脂质水平。ANGPTL3是降脂治疗领域的新兴靶点，通过抑制脂蛋白脂酶和内皮脂肪酶等调控脂质代谢。ANGPTL3突变和功能丧失的人群TG和LDL-C水平都显著降低，并且伴有冠心病风险下降。ARO-ANG3作为该分子的siRNA制剂已完成Ⅰ期临床研究，ARCHES-2是针对混合性血脂异常患者的IIb期临床研究，同时开展的还有针对纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的II期临床研究。

ARCHES-2中期结果已显示出ARO-ANG3的出色疗效。与I期临床研究结果一致，除大幅降低TG和non-HDL-C外，ARO-ANG3呈剂量依赖性有效降低了LDL-C和ApoB。ARO-ANG3作用时间持久，第一次给药的3个月内能维持稳定的降脂效果，并且在重复给药后进一步降低了受试者的血脂水平。作为靶向肝细胞的降脂药，应当关注ARO-ANG3对肝功能与肝脏脂肪的潜在影响。结果显示ARO-ANG3呈剂量依赖性降低受试者肝脏脂肪分数达28%，并且没有报告长期肝酶升高。在安全性方面，目前给予ARO-ANG3或安慰剂出现的不良反应和合并症符合研究者预期，发生39例与干预相关的不良反应。研究报告了1例死亡，但考虑与干预措施无关。由于该方面数据未分配到各组，尚不清楚ARO-ANG3与安慰剂的差别（图11-13）。