CG-0255是新型注射+口服P2Y12抗血小板药物，属于前体药物，通过脂酶水解代谢，能够克服氯吡格雷抵抗，起效快，有望填补临床需求空白。CG-0255于2023年在美国完成了注射和口服两个剂型的一期临床研究，采用VerifyNow方法测定血小板聚集抑制率（IPA血小板聚集抑制率），评估了不同剂量CG-0255在健康者的安全性和耐受性，以及药物代谢动力学和药效学的数据。来自上海的陈小五博士在刚刚结束的2024欧洲心脏病学会年会（ESC 2024）上口头报告了这两个一期临床研究结果。

 

研究设计

 

CG-0255是新一代创新性抗板药物，它是基于氯吡格雷活性成分设计的世界第一个巯基前药，也是世界上第一个既可以口服，也可以静脉注射的P2Y12抑制剂。和氯吡格雷通过CYP多步氧化代谢形成活性成分途径不一样，CG-0255通过脂酶一步水解代谢就可以高效、快速地在体内转化为活性成分。

 

研究方法

 

在美国健康群体进行的一期临床研究。注射剂型（4个剂量：0.125~ 0.75 mg/kg；阳性对照药物：坎格瑞洛；共30名受试者）和口服剂型（4个剂量：2~10 mg；阳性对照药物：氯吡格雷；共24名受试者）。两个一期临床研究均于2023年完成，主要评价药物的安全性， 药代动力学和药效学（IPA血小板聚集抑制率）。

 

研究结果

 

CG-0255安全性和耐受性良好，没有观察到和药物相关的严重不良反应和出血风险。

 

药代动力学和药效学结果显示：

 

1.  给药后24小时IPA离散系数CV（Coefficient of variation）：CG-0255 2 mg组：11% vs  氯吡格雷300 mg：116%。表明CG-0255药物个体差异性低于氯吡格雷。

 

2.  起效时间：注射剂型<15分钟，口服剂型<30分钟。快速起效扩大了CG-0255的使用场景，未来可能更多应用于急诊介入手术患者。

 

3.  药效强且可调：血小板聚集抑制率在高剂量组注射和口服两组都可以达到接近100%。口服剂型2 mg低剂量组：血小板聚集抑制率约40%，和氯吡格雷300 mg组药效相当。注射和口服剂型的剂量-药效关系都比较明确。

 

4.  药物相互作用少：CG-0255不经过CYP代谢，减少了药物之间的相互作用。可以和其他经CYP代谢的药物安全联用。

 

5.  CG-0255前药设计高效，如上所述，只需氯吡格雷剂量的1%或者更低，即可达到相似的血小板聚集抑制率。

 

6.  注射剂型可以一次推注给药，不需要持续滴注，且药效持续超过一天。

 

专家点评

抗血小板药物是冠心病和缺血性卒中治疗和预防的基石。氯吡格雷是临床广泛应用的P2Y12拮抗剂，但是部分患者因为CYP2C19功能缺失，造成氯吡格雷抵抗，无法达到充分的抗血小板效果。对氯吡格雷抵抗的患者，可采用替格瑞洛进行替代治疗（主要用于冠心病适应证），但可能引起出血风险增高，每日2次也可能增加服用依从性不良的问题，这部分限制了替格瑞洛在临床中的使用。此次ESC报道的一期临床研究数据显示CG-0255抑制血小板聚集的效果明确，且起效时间短，个体差异小，未见氯吡格雷抵抗问题，且量效关系明确，有利于医生根据患者病情和出血风险评估，选择合适的剂量。每日一次口服给药，可能提高患者的依从性。此外，国内尚没有获批的P2Y12拮抗剂注射剂型，CG-0255的注射剂型可以一次推注，15分钟内起效，药效持续时间超过24小时，方便术后口服序贯使用，未来或可满足急诊和择期介入手术的不同需求。基于CG-0255是通过脂酶水解代谢产生活性成分，还有望解决氯吡格雷抵抗问题。我们期待更多的CG-0255临床数据，为未来抗血小板药物治疗带来更优选择。

 

参考文献：1. Yilong Wang et al Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack JAMA 2016 doi:10.1001/jama.2016.8662

 

专家简介

 

 

赵雪燕教授

 

中国医学科学院阜外医院干部病区副主任（主持工作）。主任医师，医学博士，博士研究生导师，FACC，FESC。

 

研究方向涵盖冠心病有关血栓、出血、炎症、标记物研究；动脉粥样硬化及血脂相关的遗传学研究；老年心血管病研究等。近五年以第一作者或通讯作者身份发表SCI文章31篇，累积因子超过140分。曾参加ESC Late-Breaking Science会议发言，并多次在欧洲心脏病大会（ESC）、美国ACC、AHA、美国TCT大会进行口头或壁报学术交流。

 

学术任职：1.中国老年医学学会心血管病分会：总干事及常务委员；2. 中国医师协会心血管转化医学分会：委员；3. 白求恩精神研究会心血管分会：副秘书长；4.北京健康教育协会慢性病管理专业委员会：常务委员；4. 中国老年心血管病防治联盟委员；5. 海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会：委员；6. 北京医学会科普分会：常务委员；7. 中国医药教育协会重症医学专业委员会：常务委员；8.中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会：委员。

 

 

王曼教授

 

中国医学科学院阜外医院主任医师，医学博士。全国心血管疾病介入诊疗技术培训项目培训基地导师，中国医师协会心血管病学专科医师规范化培训导师。北京医师协会心血管内科分会理事、中国医药教育协会心血管内科专业委员会常务委员、心肺血管健康分会委员、北京围手术期医学研究会，心血管远程医学专业委员会委员，中国女医师协会心血管专业委员会委员。1999年始工作于中国医学科学院阜外医院心内科，长期工作于急诊室等临床一线，管理急重症病人20000余例，具有丰富的临床诊治经验。擅长冠状动脉介入治疗，急性冠脉综合征、心律失常和心力衰竭药物治疗。从事冠状动脉介入诊疗工作10余年，完成冠脉造影10000余例和介入治疗8000余例。熟练处理左主干、分叉病变、慢性完全闭塞性病变和桥血管病变等复杂病变冠脉介入治疗，熟练应用血管内超声、光学断层显像等腔内影像学检查及血流储备分数等冠脉生理学评估工具，为冠心病患者提供精准和个体化治疗方案。完成和参与863滚动基金、首都发展基金、院所青年基金和十四五课题及多项国际多中心临床试验。专业期刊发表文章多篇。作为副主编参与《冠心病介入治疗高级培训教程》第二版的编写工作，并参与《冠心病诊疗进展》《心肌梗死-Brauwald心脏病学》等专业书籍的撰写和编译。