评论者：Malcolm Kendrick, MD，英国著名医学评论员 [全文] “强化他汀治疗的新时代已经到来——这一转折点意义深远。即使在今天，应该使用他汀治疗的病人中也仅有一部分真正接受了治疗……全世界应该接受他汀类药物治疗的患者超过2亿，但只有不到2500万的患者在接受他汀类药物治疗。” ——Eric Topol博士，克利夫兰临床中心 最后，使全世界Pfizer公司股东们兴奋的是，有研究证实LDL（坏胆固醇）水平降得越低，那么发生心脏病的机率就越小，死亡的风险就越低，就越能节约医疗成本……但是，遗憾的是，在这个时刻，我有点兴奋不起来。 多年来，人们一直认为他汀类药物可以减少一些极高危人群心脏病发生的机率，降低死亡率。但是至今没有人能证实这种保护作用与LDL降低的水平相关。这个事实也许使你感到很吃惊，但是它却是真的。 现在，这项称之为普伐他汀或阿托伐他汀的评估与感染治疗研究（PROVE-IT）（经过曲折的过程得到的）结果终于为所有这些疑问找到了答案。按照Eric Topol博士的说法，这些研究结果将在“心血管预防领域产生极大的震撼作用”。“嗯哼？……恕不苟同。” 让我们对PROVE-IT的内容和结果进行更进一步的了解吧。 总共有4162名接受住院治疗的心肌梗死或者不稳定心绞痛（经常发作的心绞痛，但不是心肌梗死）患者参加了PROVE-IT研究。然后他们被分成两组，其中一组接受普伐他汀（BMS公司制造）治疗，另一组则接受阿托伐他汀（Pfizer公司制造）的治疗。如所期待的结果一样，阿托伐他汀组的LDL的水平或者说“坏胆固醇”水平下降的更明显。 普伐他汀组患者的平均LDL水平：95 mg/dl （变动范围79-113） 阿托伐他汀组患者的平均LDL水平：62 mg/dl （变动范围 50-79） 简而言之，阿托伐他汀组LDL水平的下降程度超过普伐他汀组的三分之二，而且前者在你能想到的各方面的下降程度都超过后者60%：各种病因的死亡率，心肌梗死，不稳定心绞痛，再次住院率，介入治疗。任何你能想到的方面都相当地好。 当然他们所指的下降60%实际上指的是相对风险下降60%。这样的话，你是否还觉得这些信息对你来说有点价值，还是根本就没有意义呢？ 当然，我应该公平的对待这件事。我想，各种病因的死亡率也许是应该选择进行讨论的最重要数字。24个月后，接受阿托伐他汀而不是接受普伐他汀治疗患者的绝对死亡风险下降了1%，即从3.2%下降到2.2%。或者，换一种说法，每年的绝对风险下降了0.5%。 也许你对是否相信这种说法还在犹豫，但是这个结果与以前这种类型的研究结果是一致的。那么除了过分夸大以外，这项研究还有什么问题呢？ 我想这项研究最基本的问题是以前使用的“双变量”研究方法。事实上，那些LDL下降水平最大的患者发生死亡的风险的确是降低了。 但是，你也许已经注意到，那些受到最大程度保护的患者不但LDL水平下降的更大，而且事实上这两组患者服用的药物也是不同的！这一点是非常重要的，但是在宣传中这一点被忽略了。 事实上，如果你想证明LDL水平降得越低得到的保护作用就越大，那么你就应该使用同一种药物来进行治疗。如果所有的科学研究要排除所有可能的非控制变量的话，那么就必须遵守这个重要原则。 在理想的情况下，进行这种研究时不但需要使用相同的药物，而且还应该使用相同的剂量；然后根据LDL的下降水平来对患者进行分组，从而来判断保护作用是否与LDL的下降水平相关。只有这样才能排除同一种药物的不同剂量通过非血脂作用来保护冠心病的可能。这一点是非常重要的，正如近年来发现他汀类药物除了降低LDL外还有其他许多作用一样。 “除了调节血脂的功能外，他汀类药物还有许多对心血管有益的作用，这些作用是在药物的研发过程中所没有预料到的……通过作用于血管壁，他汀类药物可以减少病变出现和修复损伤，增加心肌灌注，减慢病变进程，阻止冠脉阻塞。它们还可以直接减少心肌损伤，有益于心肌修复，避免免疫损伤。”（见Davignon J. Curr Atheroscler Rep. 2004 Jan ）。 PROVE-IT研究结果有意义的前提是阿托伐他汀和普伐他汀的所有作用机制都是一样的，唯一不同的是它们降低LDL的能力不同。但是如果这两种药物的作用机制有所区别，其中一种药物有另外特异性作用来保护心脏病的话，那么所有PROVE-IT能证明的只是阿托伐他汀对心脏病的保护作用比普伐他汀更强大，而这种作用与对LDL的影响没有任何关系。（图表：TOTAL MORTALITY vs.LDL LEVEL） 那么究竟为什么研究者不采用不同剂量的阿托伐他汀来降低LDL水平呢？或者，更好的是，选用相同剂量的阿托伐他汀来进行治疗，然后根据降低的LDL水平来进行分组呢？是什么阻止他们不采用上述两种方法呢？ 从科学的角度来说，完全应该采用上述两种方法之一，而且也没有操作上的原因使之不能采用上述方法。事实上，完全有可能使这项研究不像现在那样变得毫无意义。 由于这项研究采用了不同的药物，因此也许任何人都会怀疑接受阿托伐他汀治疗患者的受益与LDL下降的程度无关，而仅仅与阿托伐他汀的直接药物作用有关。对此，这项研究的研究者没有任何理由来进行反驳。 另外，有一些非常有力的直接证据表明LDL下降水平与死亡率下降相关的假说是不成立的。这些证据来自大洋彼岸的另一项研究，这项研究很少引起人们注意，也许也没人会对此感到惊奇。 两年以前，在日本完成了一项比PROVE-IT规模更大的临床研究，日本血脂干预临床研究（J-LIT）（见Matsuzaki M et al Circ J 2002;66: 1087-1095）。超过3万名接受每天5mg辛伐他汀治疗的血脂升高患者参加了这项研究，然后这些患者被按照血脂下降的水平来进行分组研究——这正是能排除所有非控制变量的理想研究。 正如你可以预料到的，虽然每位患者接受同一种药物相同剂量的治疗，但是不是所有患者LDL下降水平都是一样的。一些患者的LDL水平没有任何下降（我认为也许这些患者没有按要求服用药物）。一些患者的LDL水平有中等程度的下降，另一些患者的LDL水平有很大的下降。(见下图) 这样就能对结果进行非常简单的单变量分析了。所有患者服用的药物及其剂量都是一样的，而且所有患者开始接受治疗时的LDL水平也是类似的。他们唯一不同的是LDL下降的水平不同。亲爱的读者，你是否也觉得这项研究既合理又简单呢？ 结果表明LDL下降的水平与死亡的风险之间没有任何的相关性。请记住，这项研究参与的患者数是PROVE-IT的10倍，持续的时间几乎是其的3倍，而且最重要的是，所有患者的服用的都是同一种药物的同一种剂量。因此这项研究应该能说明一些问题。 与此相比，PROVE-IT研究证明了什么？它证明了阿托伐他汀对心脏病的保护作用要优于普伐他汀。然而这项研究最不能证明的就是LDL水平降得越低，对心脏病的保护作用越强。 J-LIT是迄今唯一一项从科学的角度出发，而不是从市场的角度出发来研究降低LDL水平与降低死亡率之间关系的研究，它证明这两者之间没有任何的相关性。