Steven E Nissen, MD,克利夫兰临床心血管协作中心，克利夫兰临床研究基地（克利夫兰，俄亥俄州） 与现行美国国家胆固醇教育项目（NCEP）指南中目前所建议的降脂目标相比，更为强化的降脂治疗有可能成为冠心病（CHD）患者的一项二级预防措施，特别是对于那些具有高危患病和死亡风险的患者。上述预言是根据一项对比两种他汀类药物疗效的大型临床试验〔1〕的研究结果所得出的。 降脂治疗逆转动脉粥样硬化研究（REVERSAL），应用血管内超声(IVUS)测定的方法评价了动脉粥样硬化病变的变化，血管内超声是Nissen博士领先开发应用的一项技术，他认为在这种类型的评价上，此项技术与其他技术如磁共振显像相比而言具有很多优势。 REVERSAL研究的设计非常重要，这主要是由于以下两个原因：（1）唯一应用IVUS系统评价的动脉粥样硬化病变作为主要终点；（2）是第一个对两种不同他汀类药物强化治疗疗效进行直接对比的对照临床试验。 REVERSAL研究是一项在美国34个社区及三级医疗中心开展的双盲随机研究。〔2〕该试验的起止时间为1999年6月至2001年9月，共入选了654例年龄在34岁－78岁的症状性冠状动脉疾病的患者（CAD），冠状动脉造影提示冠状动脉狭窄均在20％以上，且经过8周的洗脱期后所有患者的LDL胆固醇均在125 至 210 mg/dL。 所有患者均被随机分配至普伐他汀40mg中度降脂治疗组或阿托伐他汀80mg强化降脂治疗组，共治疗18个月。Nissen博士解释，普伐他汀40mg的剂量是该试验开始时该种药物批准应用的最高剂量。没能应用辛伐他汀，因为在美国它未被批准应用于延缓粥样硬化进展。 在进行基线水平导管检查和试验结束时都应用了IVUS进行动脉粥样硬化病变的评价。许多患者因不愿接受重复的导管检查而退出了本研究，剩余的502例患者完成了试验，其中249例应用普伐他汀，253例应用阿托伐他汀。2组间匹配良好：平均年龄是56岁，约70％是男性，20％是糖尿病患者。两组的基础LDL胆固醇是150mg/dl，甘油三酯197mg/d l, C反应蛋白（CRP）约为3mg/d l。 到治疗期结束时，接受阿托伐他汀治疗的患者LDL胆固醇显著低于那些接受普伐他汀治疗的患者（表1）。研究还表明普伐他汀治疗组患者HDL水平有轻度的非显著性升高。 （表1. REVERSAL：最终的血脂值和变化百分比） 主要和次要终点 Nissen博士强调，REVERSAL研究没有关于评价两组间临床事件差异的设计。试验预先设定的主要终点是IVUS测定的动脉粥样硬化容积的变化，试验表明，普伐他汀组与基础水平相比，动脉粥样硬化容积显著增加（有发展），而阿托伐他汀组患者动脉粥样硬化容积总体上未发生变化（图表2）。这两个治疗组间的非配对比较表明，两组间在动脉粥样硬化进展速度上存在显著性差异（P＝0.02）。 对于次要终点的分析结果亦支持阿托伐他汀疗效较佳（图表3）。两个治疗组中CRP水平均有下降，但还是阿托伐他汀具有较大的优势。 （表2. REVERSAL: 主要终点） 应用普伐他汀治疗引起的动脉粥样硬化体积显著增加的研究结果在预先设定的22个亚组中都是一致的,这些亚组包括：男性/女性，大于/小于中位数年龄，他汀前体/他汀类药、有/无糖尿病、有/无代谢综合征等。本研究还发现，在不伴有高血压的患者中两种治疗间无显著性差异，这是偶然性作用的原因。上述结果在患者的血脂和CRP高于或低于平均水平时也是一致的。 对167例应用普伐他汀治疗、LDL胆固醇水平达到NCEP指南建议的100mg/dL（平均88 mg/dL）以下患者的一项Post-hoc分析令人惊奇的发现，他们的动脉粥样硬化具有非常明显的进展，表现为总体动脉粥样硬化容积和阻塞容积百分比的显著增加。Nissen博士认为，尽管是Post-hoc分析，该结果具有重要的科学意义，理论上是可以发生的。 （表3. REVERSAL: 次要终点） 阿托伐他汀组中尽管没有发现动脉粥样硬化的净减轻，但该组中个别患者的动脉粥样硬化还是发生了明显的减轻，因此Nissen博士及其协作者得出结论认为，至少在某些患者，强化降脂治疗可以促进动脉粥样硬化的消退。 不良反应 两种治疗方案均具有很好的耐受性，且两组间不良事件无显著性差异。没有患者发生肌病。 试验的局限性 虽然发病率和死亡率的临床终点一直是临床试验中首选的疗效评价指标， Nissen博士指出，但对这样一个比较两种他汀类药物的试验需要入选8，000例以上患者并进行5年以上的随访。他和他的同事们确信，动脉粥样硬化进展速度和严重血管事件之间存在着高度一致的相关性，REVERSAL研究的结果将对得到有关发病率和死亡率试验的证实。 LDL胆固醇无论多低也不过分 Nissen博士指出，REVERSAL研究的结果似乎表明，LDL胆固醇无论多低也不过分。然而，他反对将REVERSAL研究的结果推广到其他人群，如一级预防的患者。 作用机制 REVERSAL试验的研究者推测，两种药物间存在的差异可能，至少部分是，由于阿托伐他汀组CRP水平下降程度更大的缘故(-36.4% vs -5.2%; P <0.0001）引起的。这需要进一步的研究来对该试验的有关数据进行探讨。 介入心脏病学的观点 作为AHA官方指定的试验讨论者，都市卫生医疗中心心脏及血管中心（克利夫兰，俄亥俄州）的一名介入心脏病学家John Hodgson医学博士预测, 在阳性试验日益增加的基础上，应用IVUS和无创技术进行的动脉粥样硬化层析成像将成为动脉粥样硬化检查及进行治疗监测的标准方法。 Hodgson医生指出，虽然REVERSAL研究使用的是临床疗效的替代终点，但在广泛应用阿托伐他汀进行各种严重程度的疾病的一级和二级预防的临床试验中已明确，积极应用他汀类药物将LDL水平降至NCEP标准以下可使临床获益。他还提出，CRP水平（以及其他研究中的另外一些抗炎标记物）的下降是一种重要作用，需要进一步研究。 然而，Hodgson医生还描述了所报道的冠心病患者降脂治疗的依从率不到20％，这是很令人惭愧的，因此他警告，普通医疗必须提高，强调降脂治疗必须达到NCEP的标准。 Hodgson医生认为，REVERSAL的研究资料是如此引人注目，因此所有心脏病学家在致力于减轻患者的动脉粥样硬化时，都应该把自己看作介入治疗专家。 另外一些比较强化与缓和降脂治疗的临床试验 一项与REVERSAL应用相同药物的试验可能很快会得出有关强化与缓和降低LDL胆固醇治疗比较的更多资料。普伐他汀和阿托伐他汀评价和感染治疗试验（PRORE-IT;TIMI22）已经在急性冠脉综合症（ACS）患者中进行，PROVE-IT的结果预期将在2004年的美国心脏病学会的科学年会上发表。 类似的正在进行的比较性研究有： IDEAL——通过强化降脂治疗进一步减少终点事件试验，该试验是在急性MI或有MI病史的患者中进行的，是比较阿托伐他汀80mg/天与辛伐他汀20-40mg/天疗效的试验。 TNT——达到新的治疗目标试验，是在临床明确的CHD患者中比较阿托伐他汀80mg/天和阿托伐他汀10mg/天的试验。 SEARCH——进一步降低胆固醇和同型半胱氨酸疗效的试验, 是在CHD患者中比较辛伐他汀20 mg与80 mg疗效的试验。 IDEAL和TNT的结果预期将在2005年得出，SEARCH的结果将在2004/2005年得出。 降低LDL和提高HDL的联合策略 Nissen医生透露，将计划开展一些试验，来研究降低LDL胆固醇治疗与一种具有升高HDL作用的药物联合应用的疗效，后者可能是重组的Apo-I Milano/磷脂复合物，即ETC－216，是一种HDL类似物。Nissen医生及其协作者最近在美国和日本报道，ACS患者静脉应用ETC－216后，经IVUS测定发现动脉粥样硬化有所减轻。[3] Nissen医生相信，如果两种药物都同时应用，可能会逆转动脉粥样硬化容积的进展。 参考文献 1.Nissen S. (REVERSAL) A prospective, randomized, double blind, multi-center study comparing the effects of atorvastatin vs. pravastatin on the progression of coronary atherosclerotic lesions as measured by intravascular ultrasound. American Heart Association Scientific Sessions 2003; November 9-12, 2003; Orlando, Florida. Plenary Session XI: Late Breaking Clinical Trials. 2.Nissen S, for The REVERSAL Investigators. Assessing the effects of statins on atherosclerosis progression using intravascular ultrasound: rationale and design of the REVERSAL study. Atherosclerosis. 2001;2:51-52. 3.Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes. A randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2292-2300.