导航：他汀的后顾之忧
大规模的他汀安全性研究—PRIMO研究
他汀安全用药策略—安全性分层
氟伐他汀—疗效与安全的良好平衡 结语

    上世纪90年代国际上5项里程碑式大规模、随机、对照临床试验（RCT）（WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、4S、CARE和LIPID）的问世确立了他汀在血脂异常治疗中的地位，并直接促成了2001年ATP III指南的发布。对这5项研究共3万多名患者进行的荟萃分析表明，他汀治疗有效降低了LDL-胆固醇水平、主要冠状动脉事件、冠状动脉相关死亡、心血管死亡，使所有原因死亡率下降了21%。此后的HPS、PROSPER、ALLHAT-LLT、ASCOT-LLA和PROVE IT-TIMI 22、LIPS、ALERT以及IDEAL等大规模RCT循证医学证据进一步表明，不管CHD高危患者基线LDL-胆固醇水平如何，都可以从他汀类治疗中获益。虽然他汀能被大多数患者耐受，但是2001年8月西立伐他汀（拜斯亭）因安全性问题撤出市场到2005年FDA通知修改罗苏伐他汀药品说明书事件一次又一次的刺激着人们对他汀安全性问题担忧的敏感神经。人们不得不深思，为什么安全性问题成为他汀类药物临床应用的制肘呢？该如何解决强化降脂安全性的后顾之忧？

→肝脏毒性
    他汀类药物在经肝脏代谢过程中，可引起胆汁淤积和转氨酶升高。理论上，不同他汀类药物的脂溶性和组织分配系数不同，因而对肝脏的毒性不同。但临床研究却未能显示不同他汀类药物的肝脏毒副作用存在差异。他汀类药物可引起循环血转氨酶轻度升高，约有1%～3%患者在服用他汀类药物后的连续两次监测中，转氨酶超过正常上限3倍，多发于用药的最初3月内。他汀类药物引起肝功能损害与药物剂量有关，停药后肝脏酶学指标可恢复正常。他汀类药物引起的肝脏轻度、一过性转氨酶升高，与严重肝细胞损害间并无直接联系。

→肌肉损害
    横纹肌溶解是他汀类药物的一种罕见肌肉毒副作用，主要表现为急性、严重的肌肉组织破坏，伴有肌红蛋白尿和可能出现的肾功能衰竭。体外研究显示他汀类药物与肌肉毒性有关，但在大规模的研究中却很少见有横纹肌溶解的报道，横纹肌溶解的平均发生率一般仅为0.5%，由于横纹肌溶解可以引起致命危险，因此受到了广泛的关注。他汀类药物导致横纹肌溶解的确切机制目前还不完全清楚，可能与他汀类引起血浆辅酶Q浓度降低，导致肌细胞线粒体内辅酶Q缺乏，线粒体功能异常，影响细胞正常氧化呼吸功能有关。

→药物相互作用
    有研究表明，超过50%以上的他汀相关横纹肌溶解的发生都与药物之间的相互作用存在一定的相关性。对于他汀来说，药物之间的相互作用显得尤其重要，因为心血管高危患者常常接受多种药物的联合治疗。而且，他汀的肌肉毒性与循环中他汀药物浓度之间存在明显的相关性，药物浓度越高，引起肌肉损害的风险越大。
    口服的他汀被肠道吸收后，主要在肝脏内进行代谢。许多药物之间的相互作用是通过抑制或诱导肝脏细胞色素P450的同工酶而完成的，药物之间在酶水平的这种竞争十分常见，可以导致他汀类药物药代特性的改变，血浆药物浓度升高，从而使发生不良反应的危险性增加。 另外，由于不同的药物在排泄时竞争性地与胆管膜上的转运体结合，因此药物在排泄水平的相互作用也可能导致他汀类药物浓度升高。P-糖蛋白是参与药物吸收、分布和排泄的蛋白转运体，负责从肠道、肾脏和肝细胞中主动转运药物，地高辛和环孢菌素均是P-糖蛋白底物。研究表明，辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和西立伐他汀等也都是P-糖蛋白的底物，这可能是这些他汀与地高辛或者环孢菌素合用增加不良事件发生风险的原因。

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    PRIMO是一项在法国全国范围内进行的观察性研究，7924例患者在调查前服用了至少3个月的大剂量他汀类药物治疗（阿托伐他汀40~80 mg/d，氟伐他汀80 mg/d，普伐他汀40 mg/d或辛伐他汀40~80 mg/d）或既往3个月内因出现肌肉不良反应而停用或调整他汀的剂量。 PRIMO研究发现轻、中度的肌肉症状的发生以及对患者日常生活造成的不良影响比以前想象的要多。研究报告肌肉症状的发生率为10.5%，平均出现于使用药物1个月，在那些报告有肌肉症状的患者中（832例），近40%的患者需要止痛药物，38%的患者日常活动受限，而4%的患者由于肌肉疼痛日常生活受到严重影响（卧床或不能工作）。PRIMO研究中他汀类引起肌肉症状的发生率远远高于既往临床研究中1%~5%的发生率，这可能是由于这些研究的排除标准筛去了许多影响他汀临床应用安全性的“高危”患者（表1 他汀类RCT的排除标准）。 PRIMO多变量危险因素分析表明，出现肌肉症状的最重要危险因素为有使用其他降脂药物出现肌痛病史、不能解释的肌肉痉挛、CK升高病史、肌肉症状家族史、家族中使用其他降脂药物肌肉症状史以及甲状腺功能减退等。他汀的种类也是一个发生肌肉症状的独立危险因素，研究结果表明，在常用他汀类药物中，氟伐他汀引起肌病的风险是最低的。

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    他汀类药物的安全性问题一直是人们关注的焦点。从现有的资料来看，各种他汀在降低LDL-C的水平方面有细微的差异，在降低心血管事件风险方面的疗效大体相同（详见《国际循环》2006年第2期《争鸣焦点》）。虽然目前大规模RCT研究报道他汀不利事件的发生率较低，但是由于这些RCT研究的排除标准筛去了许多影响他汀安全使用的“高危”患者，而在临床实践中，这些“高危”患者仍不可避免的需要使用他汀类药物来降低心血管风险，因此从一定意义上来说，不同他汀在安全性方面的差异已经成为临床医生选择他汀的决定因素。 结合PRIMO研究以及其他研究报道，他汀类临床应用安全性的“高危”患者包括：老年患者、体型瘦小、酗酒、多系统疾病（例如肝功能不全、肾功能不全、糖尿病肾病）、合并多种药物的人群（移植后患者、HIV患者、神经肌肉疾病、心律失常、高血压、PCI术后）以及严重感染、休克或围手术期患者。对这些因素的评价可能会有助于检出那些在接受大剂量他汀类药物治疗时可能发生肌肉不良反应的高危病人。对他汀类药物临床应用进行“安全性分层”，尽量选择临床研究中已经证实的安全配伍，同时密切注意用药后患者症状以及CK、ALT和AST的监测，使他汀类药物更好的发挥降低心血管事件风险，延长患者生命的作用。

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→氟伐他汀独特的降脂效果 
    与其它他汀类药物相比，氟伐他汀在降低血清LDL-C水平具有一些独特的优势，尤其是对于LDL-C轻中度升高的冠心病人群中。氟伐他汀具有剂量依赖性降低LDL-C的浓度，抑制 LDL-C氧化修饰的作用，更能显著升高HDL-C和降低甘油三酯，从而达到全面调脂版面编辑：国际循环

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