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    专家点评
    CVD防治，步步为营
    他汀调脂，面面俱到

    专家点评 本文主要是一篇以辛伐他汀调脂特点及其治疗糖尿病降低心血管事件为主的回顾性分析。本文的回眸有其现实意义。 作为冠心病等危症的糖尿病是严重危害人民健康的流行性疾病。WHO估测患病率为4%。患病人数达1亿3450万，而且还在上升。我国糖尿病患病率15年来上升4～5倍，现至少3千万人以上。此外，糖耐量受损患者以每年5%～10%速度发展为糖尿病，患病人数正逐年上升。WHO预测，我国糖尿病患者人数将居世界第二位。

    糖尿病患者致残致死的主要原因为动脉粥样硬化性大血管并发症。对糖尿病的防治。目前国内外治疗指南一致认为应该控制其多项代谢异常，其中血脂异常的控制达标则至关重要。

    10多年前4S临床试验结果：辛伐他汀降低冠心病患者的冠心病事件34%及总死亡30%，揭开了他汀类药物防治冠心病及其他动脉粥样硬化性心血管疾病的序幕。他汀治疗获益的人群从冠心病迅速扩展到与之相关的多种疾病患者，并触及动粥样硬化疾病的本质即斑块，随之而来多种他汀类药物，亦如雨后春笋不断上市，其临床试验已不下六十到七十项，确实是各显其能， 各有特点。

    以辛伐他汀而言， 国内常用剂量20～40mg/d，降低LDL-C的幅度达到35%～41%，其降幅已为公认的标准降脂幅度，若长期（4～5年）服用， 可明显降低心血管死亡率。其调脂特点是不仅降低TC、LDL-C、ApoB、VLDL及TG，尽管其相等剂量降低LDL-C幅度不及阿托伐他汀，但其升高HDL-C的幅度较大，亦非阿托伐他汀所能及。而HDL的抗粥样硬化作用正受到重视，同时有调脂外的作用如：改善内皮功能 、抗炎、抗氧化、抗增殖及抗血栓等多向性效应。其调脂的特点亦适合糖尿病患者的脂质谱的异常。十多年来辛伐他汀的临床试验是涵盖临床相关病种最多的他汀类药物之一，并且在多项试验中，辛伐他汀的效果相当一致可信。所以其多次大规模RCT研究成为美国ATPⅢ修订的依据。

    尽管辛伐他汀迄今没有专为糖尿病进行大规模临床试验，但其所做过的临床试验中包括大量糖尿病患者。心脏保护研究（HPS）为冠心病一二级预防试验规模最大的试验，总人数为20 536人，糖尿病患者所占人数达到5963例（其中2型糖尿病占5348例），较阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）总样本人数2838例还多一倍以上。CARDS结果，阿托伐他汀使心血管事件风险相对下降37%（P=0.001），HPS试验结果糖尿病患者中辛伐他汀使LDL达标率高达90%，冠心病危险下降31%（P=0.0003），而有冠心病的糖尿病患者风险下降12%（P<0.05），与CARDS可相比拟。 

    HPS研究结论不论对冠心病一级或二级预防，糖尿病（1/2型，TC高低，LDL-C > 130及 < 100mg/dl），有无冠心病，女性或男性，70岁以上或者青年，高血压，卒中（缺血性或出血性卒中也有益 ）及周围血管病患者都能从辛伐他汀治疗中明显获益，而且其副作用与安慰剂相仿。辛伐他汀多项研究中其安全性在药物说明书剂量范围内与其他他汀类药物无明显差异，因此辛伐他汀10mg剂量现已被英国列入不必医师处方可以到商场自由选购的OTC药物，当非偶然。

    从我国人群血脂水平及冠心病与相关疾病分析，由于遗传及生活方式，饮食习惯等后天环境不同于欧美国家，TC及LDL-C水平远不及欧美人群，我国2002年10省市35~74岁人群测试TC、LDL-C、TG及HDL-C平均值分别为186.1mg/dl，109.5mg/dl，128.1mg/dl及51.7mg/dl（Circulation，2004，110：405-411）TC，LDL-C较欧美低约25%左右，高TC血症患病率年龄标化后，临界高TC（200～239mg/dl）和高TC(≥240mg/dl)患病率分别为23.8%和9.0%，高LDL-C患病率年龄标化后临界高LDL-C（130～159mg/dl），高LDL-C（160～189mg/dl）和极高LDL-C（≥190mg/dl）的患病率分别为17.0%，5.1%和2.7%。现国内常用的辛伐他汀（舒降之）20～40mg/d适合于我国冠心病及相关的糖尿病患者等高危及极高危人群的调脂用药，若适当减量亦适合做冠心病低危患者及一级预防用药，有待研究证实。 世界卫生组织预计2010年心血管疾病将成为全世界范围内发病率和死亡率最高的疾病；与动脉粥样硬化进程相伴的糖尿病和代谢综合征显著地增加；糖尿病患者存在的炎症反应、胰岛素抵抗/高胰岛素血症、氧化应激、高血压、内皮功能障碍、高血糖/糖基化、血脂异常、血小板异常和血凝过快等因素是促进动脉粥样硬化发生的可能机制。因此，防治糖尿病心血管疾病，针对糖尿病所有危险因素治疗已刻不容缓。

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    CVD防治，步步为营 面对危机环绕的2型糖尿病患者，他汀类药物的“元老”——辛伐他汀，从LDL-C到HDL-C，再到炎性标记物，步步为营为2型糖尿病心血管疾病防治带出一条希望之路。 降低LDL-C，不负所托 LDL-C是冠心病强有力的危险因素，UKPDS研究证实LDL-C每升高1mmol/L，冠心病的危险升高57%，随后的大型临床试验和荟萃分析进一步证实了LDL-C是冠心病的独立预测因素，降低LDL-C可使冠心病危险显著下降。NCEP ATP III指南已将降低LDL-C视为降脂的首要目标，尤其是糖尿病，或合并冠心病的高危/极高危患者须将LDL-C降低30%~40%。而LDL-C降低的额外获益--动脉粥样斑块逆转，更让人们在防治糖尿病心血管疾病的道路上看到了更多希望，辛伐他汀在这一点也不负众望，40mg/d能显著消退冠状动脉粥样硬化斑块：Joao A.C. Lima等的研究中辛伐他汀20～80mg/d可缩小动脉粥样硬化斑块体积达12% (P<0.02)。Lisette O. Jensen等发现40mg/d可使受试者动脉粥样硬化斑块＋中膜体积平均减少3.6mm3（P<0.001），缩小动脉粥样硬化斑块＋中膜体积达6.3%（P=0.002）。 

    升高HDL-C，再添优势 阿托伐他汀强化降脂降低LDL-C的同时，却因影响肝脏ApoA1代谢（Briand等在狗实验中发现高剂量阿托伐他汀可使肝脏ApoA1产生增加2倍，降解增加3倍）而致HDL-C降低。然而糖尿病患者血脂异常的特点之一就是低HDL-C，面对升高地HDL-C这一挑战，同样是强化降脂的40mg辛伐他汀际遇如何？Michael Miller等进行的SILHOUETTE研究给出了答案：40~80mg的辛伐他汀对于糖尿病患者血脂的影响，不仅是强效降LDL-C和TG，还有积极的升HDL-C作用（图1 SILHOUETTE研究：40mg或80mg辛伐他汀能全面改善糖尿病血脂异常）。 对炎性标记物的良好疗效 流行病学研究和临床研究都已经证实CRP，尤其是高敏CRP（hsCRP）的水平与心血管事件的发生危险具有明显的相关性，而疾病控制和预防中心以及美国心脏协会关于炎症和心血管疾病标志物的科学声明中推荐将hsCRP作为无症状冠状动脉心脏疾病等高危患者总体危险评估的指标（IIa类推荐）。Michael Miller等的研究中辛伐他汀强化降脂的另一优势得以展现，SILHOUETTE研究中：辛伐他汀40mg可降低CRP16%，80mg可降低CRP21%。无独有偶，2006年《JACC》杂志上Muhlestein JB的研究也发现辛伐他汀20mg治疗12周即可降低2型糖尿病患者的血中炎性标记物水平。

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    他汀调脂，面面俱到 2型糖尿病冠心病的一级预防和二级预防中，2003年 CARDS研究带给人们的惊喜到了2006年却因ASPEN研究降了温（降脂幅度相似，但主要终点证据不一致），但4S和HPS却用有力而一致的循证证据，力证了多途径作用干预异常血脂的辛伐他汀在糖尿病调脂中的一线地位：辛伐他汀可有效改善血脂谱的作用，并对心血管疾病等研究终点事件有积极影响

版面编辑：国际循环

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