内皮是活性极高、能产生多种因子、介质的组织，可释放多种舒血管因子（一氧化氮、前列环素、缓激肽、血管紧张素-(1-7)）、缩血管因子（内皮素、血管紧张素II）、促生长因子、抑生长因子、炎症介质和分子、促凝血因子、抗凝血因子和调节氧化还原状态的因子。因此，正常内皮有多种功能，包括： ● 维持血管弹性和结构 ● 调节血管细胞生长 ● 调节血栓形成和纤溶平衡 ● 介导炎症和免疫机制 ● 调节白细胞和血小板对内皮表面的粘附 ● 调节脂质氧化（代谢活动） ● 调节血管渗透性 内皮功能紊乱是动脉粥样硬化的早期表现；它远早于血管造影的证据并与粥样硬化斑块破裂和急性缺血事件密切相关。一氧化氮是主要的源于内皮的血管舒张因子，并具有抗血栓、抗增殖和抗氧化活性。内皮一氧化氮合成酶（eNOS）产生一氧化氮，缓激肽和Ang-(1-7)促进NO的形成，而Ang II则抑止NO的形成。在正常的内皮，eNOS介导生成的一氧化氮抑制LDL胆固醇的氧化、血小板聚集、平滑肌增殖、粘附分子表达，单核细胞和血小板粘附以及内皮素的生成（图1）。 动脉粥样硬化进程的第一步是多种粘附分子在内皮表面的表达，包括E-选择性凝集素、P-选择性凝集素、ICAM-1和VCAM-1，这些分子都可吸引单核细胞。在MCP-1的协同下，巨嗜细胞活跃并最终吞噬氧化LDL从而形成泡沫细胞，自此，启动了动脉粥样硬化的进程（图2）。 一氧化氮通过减少粘附分子的表达，氧化－LDL的生以及最终减少泡沫细胞的形成来干预上述步骤。ACE主要存在于内皮并通过产生血管紧张素II导致血管收缩。而使用AECI抑制使缓激肽、Ang-(1-7)增加。缓激肽和Ang-(1-7)促进NO大量生成，使血管舒张。RAS系统包括两部分：一是循环RAS，其作用迅速而短暂（收缩血管）；更重要的是组织RAS，它产生长期的作用，导致血管和心肌肥厚（表1）。 内皮功能紊乱存在于动脉粥样硬化的整个过程。从第一阶段脂质条纹形成，到第四阶段的纤维斑块和复合病变，均存在严重的内皮功能紊乱（图3）。内皮功能紊乱会造成非常严重的临床后果。如果轻中度冠心病患者的内皮功能正常，则其临床预后良好，反之，如果是冠心病患者的内皮功能紊乱，则其病情将迅速恶化。所有已知的危险因素均能导致内皮功能紊乱，而氧化应激是各种危险因子导致内皮功能紊乱的唯一共同通路（图4）。 导致氧化应激产物的核心物质是NAD(P)H氧化酶，血管紧张素II刺激NAD(P)H氧化酶，使其增加自由基特别是超氧阴离子的生成。超氧阴离子使eNOS系统失活。另一个在动脉粥样硬化发生、发展过程中起重要作用的另一个重要物质是核因子kB(NFkB)，正常情况下NFkB被抑制，但是在许多诱导因子（如血管紧张素II）的作用下，NFkB被激活，导致粘附分子、细胞活素和其他形成AS纤维斑块的分子基因表达亢进。 临床上，许多循证医学研究已证实了ACEI显著降低心肌梗死、中风和心源性死亡的危险。SOLVE和SAVE试验证实，ACEI可改善左室功能，降低心梗发生率。HOPE和EUROPA试验证实，ACEI显著降低高危和低危冠心病患者心肌梗死、心源性死亡和中风的发生率。为什么ACEI能够全面降低患者的事件发生率呢？首先，ACEI可通过减少血管紧张素II的水平和升高缓激肽和Ang-(1-7)的浓度，增加NO的生成，起到心血管保护作用。此外，许多研究表明，在应用ACEI的患者中，缓激肽和Ang-(1-7)还可以升高t-pa，EDHF，这对改善内皮功能起到了非常重要的作用。 ACEI与活性氧族 使用eNOS抑制剂可使胸主动脉超氧化物产生增加，但同时给予ACEI后，超氧化阴离子水平恢复正常。这与NDA(P)H的表达有关。 试验研究表明AECI降低内皮细胞中的超氧化物的产生，增加一氧化氮和一氧化氮介质（cGMP）的水平（图5）。 细胞脂质提取物：异丙苯去甲肾上腺素是测定氧化应激反应水平的指标。使用ACEI后，其水平显著下降，表明氧化应激明显下降。 ACEI与粘附分子 ACEI引起剂量依赖性的粘附分子减少（图6）。 ACEI与LDL氧化 LDL氧化是动脉粥样硬化斑块形成的关键步骤。ACEI可持续减少LDL氧化。 ACEI与NFkB 在动脉粥样硬化发生、发展的初始阶段，NFkB是最关键的分子。使用一氧化氮合成酶抑制剂减少一氧化氮的浓度后，使抑制NFkB的分子减少，因此，细胞核中的NFkB易位增加。在应用一氧化氮合成酶的同时给予ACEI，则NFkB易位减少。 ACEI对单核细胞聚集的影响 长期阻断eNOS合成酶引起血管中单核细胞聚集增加。使用ACEI后，可抑制单核细胞聚集。 ACEI与动脉粥样硬化损害 使用ACEI后，动脉粥样硬化病变范围明显缩小。 ACEI与凝血 内皮在血栓形成和纤维蛋白溶解中发挥重要作用。ACEI使血管紧张素II水平降低继而使PAl-1浓度降低；同时升高缓激肽和Ang-(1-7)水平，后二者使纤溶酶原剂水平升高，产生抗凝作用。ENOS减少可增加血栓标记物的活动。在管试验证实，ACEI降低凝血作用，同时促进纤溶活性。 总结：基础研究和循证医学研究均证实： ● ACEI显著改善内皮功能 ● 缓激肽和 Ang-(1-7)在改善内皮功能中起重要作用 ● ACEI减少活性氧族、LDL氧化、粘附分子和动脉粥样硬化损害方面效果良好。 ● ACEI通过改善内皮功能紊乱减少高危和低危患者的心血管事件。