在今年欧洲高血压年会上许多专家均指出，尽管现有大量抗高血压药物，但治疗现状仍不容乐观。为更有效控制血压，减少并发症，诺华公司的又一抗高血压新星——复代文（缬沙坦氢氯噻嗪片）于2005年5月27日隆重上市。会上，全国著名心血管病专家诸骏仁教授就抗高血压治疗中联合用药与复方制剂的问题进行了阐述。现将诸教授的演讲内容整理如下。 虽然高血压的危害性已经得到广泛认识，但现有资料表明，全球高血压控制情况仍不理想：美国控制率为27.4%就已经是较好的水平；而在发展中国家控制率则更低，如印度仅为9%。最新调查显示我国高血压患者达1.6亿，其中知晓率为30.2%，治疗率为24.7%，控制率仅为6%，因此，目前抗高血压治疗的形势非常严峻。 采用抗高血压药物进行治疗时，对于那些血压较高的中、重度高血压患者，或者单药治疗无法充分控制血压的患者，必须考虑联合治疗。美国JNC 7降压治疗方针中指出，2期高血压 [收缩压 (SBP) >160 mmHg或舒张压 (DBP) >100 mmHg)]多数需2种药物联用（通常是噻嗪类利尿剂和ACEI或ARB或β受体阻滞剂或CCB）；对有强制性适应证的患者，根据强制性适应证用药，需要时可用其他降压药（利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB）。 1999年《Lancet》发表的一项研究表明，4种降压药物（利尿药、β受体阻滞剂、ACEI、CCB）对平均血压为161/98 mmHg的高血压患者单药治疗的有效率仅为39%（血压控制在140/90 mmHg以下），也就是说60%以上的患者单用一种药物血压无法达标。2003年《BMJ》发表的一个对354项随机双盲安慰剂对照试验荟萃分析表明，两种降压药物单用时，SBP平均分别下降7 mmHg和8.1 mmHg；DBP平均分别下降4.1 mmHg和4.6 mmHg，当两药联用时，SBP平均下降14.6 mmHg，DBP平均下降8.6 mmHg，基本是两种单药降幅之和，因此联合治疗具有“相加效应”（图1 单药与联合治疗降压疗效比较[BMJ2003;326(7404):1427]），且不良反应少于两种单药治疗之和。而单药剂量加倍时，降压疗效往往并不加倍。 许多大型临床研究也充分证明了对中重度高血压患者采用联合治疗的必要性。以HOT研究为例，试验开始阶段单药治疗患者的比例为59%，到结束时单药治疗的患者比例降到32%。该研究将所有患者分成三组，目标DBP分别设为90 mmHg、85 mmHg和80 mmHg。结果显示，90 mmHg组单药治疗率为37%，85mmHg组为32%，80 mmHg组为25%，即目标血压每降5个mmHg，需要联合治疗的患者也至少增加了5%。在VALUE研究中，入选患者为“经治疗或未经治疗的高血压患者，未治疗高血压患者入选标准为SBP：160~210 mm Hg，DBP：95~105 mm Hg；年龄≥50岁的心血管事件高危人群”。结果也显示，对于这些高危高血压患者，其中单药治疗有效者只有1/3，而2/3需要联合治疗。 联合治疗中的药物搭配有其药理学原则，其一为合用时治疗作用加强，最好是有协同作用 (synergism)，即“1+1>2”，通常考虑将两种具有不同降压机制的药物联用；其二，药物联用时不良反应最好可以相互抵消，至少不应多于两药单用。此外，联合用药一般采用小剂量组合以减少不良反应。中国的高血压防治指南推荐的联合治疗方案已于2004年公布，其中指出现有临床试验结果支持以下类别降压药的组合：利尿剂和β受体阻滞剂，利尿剂和ACEI或ARB，CCB（二氢吡啶）和β受体阻滞剂，CCB和ACEI或ARB，CCB和利尿剂，α和β受体阻滞剂，必要时也可用其他组合，包括中枢作用药如α受体激动剂、咪达唑啉受体调节剂及ACEI与ARB。 欧洲的高血压指南特别提供了一个联合治疗的药物搭配图（图2 不同降压药的可能联合,实线为最合理联合,有外框的药物已有对照干预试验证明有益(欧洲高血压指南2003)），告诉我们目前六种主要抗高血压药ARB、CCB、ACEI、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂和利尿剂的联合用药方式。 现简短总结目前两类降压药联合应用情况如下： 1）噻嗪类利尿剂+β受体阻滞剂，长期以来推荐用于无并发症、无靶器官损害的高血压患者，该组合的支持证据包括STOP、MRC、ALLHAT。 2）噻嗪类利尿剂+ARB适用于单纯收缩期高血压、高血压伴左心室肥厚、高血压合并心衰等，循证医学依据有VALUE和LIFE等。 3）噻嗪类利尿剂+ACEI适用于高血压合并心衰者，不仅降压，而且是心衰的标准治疗方案；还可以用于单纯收缩期高血压患者及老年人高血压。 4）利尿剂+CCB（二氢吡啶类）适用于单纯收缩期高血压患者及老年人高血压。 5）α受体阻滞剂+β受体阻滞剂主要适用于急进型高血压。 6）β受体阻滞剂+ACEI适用于高血压合并心肌梗死以及高血压合并心衰。 7）β受体阻滞剂+CCB（二氢吡啶类）适用于高血压合并冠心病。 8）CCB+ACEI适用于高血压肾病，高血压伴冠心病及高血压伴粥样硬化，支持证据有ELSA、PREVENT、INSIGHT、SECURE等。 9）ARB+CCB（二氢吡啶类）适用于高血压肾病，高血压伴冠心病及高血压伴粥样硬化。 10）ACEI+ARB适用于高血压伴糖尿病肾病，蛋白尿减少胜于单药，其循证医学证据正在累积中。 血管紧张素II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)的重要活性成分，其受体主要有AT1和AT2，血管紧张素II与AT1受体结合发挥血管收缩、刺激醛固酮分泌、心肌增生、炎症和氧化应激等效应。血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB)竞争性阻断血管紧张素II与AT1受体结合，从而起到降压和靶器官保护作用。 噻嗪类利尿剂作用于远曲小管近端和袢升支远端，抑制该处Na+重吸收，间接减少血浆容量起到降压作用。 ARB与噻嗪类利尿剂联用可对高血压RAAS机制与容量机制进行双重阻断。同时，二者在降压方面具有协同作用：利尿剂减少血浆容量从而降低血压，但是血浆容量降低会激活RAAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，而ARB可以抑制RAAS系统，从而与利尿剂产生降压的协同作用；同时，ARB还可抵消利尿剂因醛固酮增加引起的不良反应，如低血钾等。因此两者合用既加强了降压作用又减少不良反应。 在ARB与噻嗪类利尿剂组成的固定复方制剂中，由缬沙坦和氢氯噻嗪组成的复方缬沙坦氢氯噻嗪片（复代文）是世界上应用非常广泛的一种。 大量临床试验证实了复代文显著的降压疗效。在1998年Benz进行的一项在871例轻中度高血压患者中进行的双盲安慰剂对照研究表明，治疗8周后，复代文降压幅度可达到两位数，优于缬沙坦或氢氯噻嗪 (HCTZ)单药降压效果 （图3 缬纱坦,氢氯噻嗪(HCTZ),缬纱坦/氢氯噻嗪对患者坐位收缩压、舒张压的疗效分析[J Hum Hypertens 1998;12(12):861]）。 2001年Palatini在690例轻中度原发性高血压患者中进行的随机双盲平行组研究提示，缬沙坦/缬沙坦+HCTZ与氨氯地平5 mg/10 mg疗效相当。该试验设计是在经过2周单盲的安慰剂清洗期后，将平均坐位舒张压（sDBP）仍≥95 mmHg和坐位收缩压(sSBP)仍然≥160 mmHg的患者随机分配到缬沙坦80 mg（342例) 或氨氯地平5 mg（348例) 组治疗4周。单药治疗无效者[有效的定义为sSBP≤150 mmHg或sDBP≤90 mmHg或sSBP下降值≥20 mmHg（sSBP<180mmHg者）或sSBP下降值≥30 mmHg( sSBP≥180mmHg者）] 分别使用缬沙坦80 mg/氢氯噻嗪12.5 mg固定复方制剂或氨氯地平10 mg继续治疗8周（图4 缬纱坦+HCTZ组与氨氯地平组治疗4周和12周患者降压疗效分析试验设计[J Hypertens ,2001:19(9):1691-6]）。 试验结果显示，第4周单药治疗结束时，两组平均sSBP/sDBP的下降为：缬沙坦组19.5/10.1mmHg，氨氯地平组为20.2/10.3mmHg，无统计学差异；到12周治疗结束时，缬沙坦/缬沙坦+HCTZ组sSBP/sDBP的平均下降幅度为26.4/14.3 mmHg，氨氯地平5 mg/10 mg组为26.4/13.8 mmHg，两组间无显著性差异（缬沙坦+HCTZ组146例，氨氯地平10 mg组132例）。安全性方面，缬沙坦/缬沙坦+氢氯噻嗪组不良反应发生率 (1.5%)显著低于氨氯地平组 (5.5%，P