陆菊明　解放军总医院内分泌科

胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病因素之一，但越来越多的证据表明，在发病过程中，β细胞功能逐渐丧失最终导致血浆葡萄糖水平异常升高，引起糖耐量受损，发展为糖尿病。事实上，早在糖尿病前期就已出现胰岛素分泌缺陷，当诊断为2型糖尿病时，β细胞功能就已降低50%左右。格列齐特缓释片是一种胰岛素促分泌剂，研究表明该药除了有良好的控制血糖作用外，还对心血管有多种保护作用，以下作简要叙述。

1.β细胞功能的保护作用

最近有人研究了基线以及随访5.2年后初期相胰岛素分泌反应以及胰岛素敏感性，结果发现糖耐量状态的主要决定因素为β细胞功能。胰岛素敏感性会随着年龄以及体重的增加而逐渐下降，但通过胰岛素代偿性分泌增加仍可保持正常糖耐量水平。一旦胰岛素分泌不能代偿性增加即可导致糖耐量受损，胰岛素分泌下降可导致糖尿病。β细胞功能持续下降可引起糖尿病病程的进展，糖化血红蛋白（HbAlc）水平逐年升高，在著名的循证医学研究UKPDS中清楚地观察到了这一现象。

UKPDS研究表明，随着时间的推移，进行性β细胞功能丧失是血糖控制不佳的主要原因，并且与治疗药物种类无关。UKPDS研究提示保护β细胞功能和β细胞数量的重要性，格列酮类和肠促胰岛素可能有这方面作用。另外，具有抗氧化作用的降糖药也具有β细胞保护效能。

体外研究表明，格列齐特通过发挥其抗氧化作用，可以增强β细胞功能，延长其寿命。格列齐特的抗氧化活性以及对胰岛K通道的选择性作用表现在拮抗凝血、抗动脉粥样硬化和保护血管内皮。这些有益作用并结合持续的降糖作用，能延缓微血管和大血管远期并发症的发生。

2.抗动脉粥样硬化作用

格列齐特片抗氧化作用的临床益处不仅是β细胞的保护，而且有可能防治动脉粥样硬化和减少心血管事件的后果。氧化应激和糖化作用增加是糖尿病血管并发症的重要病理生理基础，格列齐特片除了能降低血糖外，还有清除自由基的作用。

日本Katakami等［1］对2型糖尿病患者随访3年，采用超声检查评估颈动脉中层内膜厚度（IMT），研究开始时患者已经接受抗糖尿病药物治疗，包括格列本脲（n=59）、格列齐特（n=30）和格列本脲与二甲双胍联用（n=29），颈动脉IMT变化结果见表1：

结果显示：格列齐特治疗组颈动脉中膜厚度年增长量显著低于格列本脲治疗组（0.032 mm vs. 0.064 mm），提示格列齐特片能够显著减轻2型糖尿病患者动脉粥样硬化的进展。

3.降低低密度脂蛋白氧化

糖尿病患者LDL氧化增加是由于自由基产生增加和抗氧化活性降低，是动脉粥样硬化的中间步骤。体外研究表明，格列齐特片在治疗浓度下能显著增加LDL暴露于氧化原至氧化开始的时间差，这个作用比同等分子的维生素C作用更为显著，而磺脲类其他药物均无此作用[2]（图1）。结果显示：只有格列齐特片能够显著增加LDL对氧化的抵抗性。

4.心肌梗死的保护作用

丹麦学者Johnson等进行了以人群为基础的病例对照和随访研究，对使用新、旧磺脲类（SUs）或其他降糖药物与治疗风险及心肌梗死病死率(CFR)之间的关系进行了分析。结果显示，使用旧SUs（格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲）的患者发生心肌梗死的危险(校正后OR＝2.07)高于使用新SUs（格列齐特或格列美脲）的患者(校正后OR＝1.36)，这提示新SUs(相对于旧SUs)可能与发生心肌梗死危险降低相关。随访30天计算死亡率发现使用格列齐特片者最低（9.5%，校正后OR=0.30）［3］（图2）。由于格列齐特片组病例数少，没有达到统计学差异，但仍反映出较强的趋势。

小结：

研究表明良好的血糖控制能延缓2型糖尿病患者的心血管病变，而不同的抗糖尿病药物治疗有不同的心血管保护作用。近来的研究观察到不同的磺脲类药物对心血管的保护作用有所不同，注意到新一代磺脲类药物如格列齐特缓释片的心血管保护作用较好。

1. Diabetologia  2004; 47:1906-1913.
2. J Diabetes Complications  2000; 14:201-206.
3. Am J Ther 2006; 13:134-140.