近期，因疗效显著而提前终止了备受关注的JUPETER研究，自其研究结果在2008年AHA公布以来，CRP与动脉粥样硬化之间具有争议的关系再次成 为人们关注的焦点。JUPITER 试验结果证实，20mg/d的瑞舒伐他汀显著降低CRP升高的患者的LDL-C 50%，CRP 37%，主要终点事件降低44%。其 结果再次印证了阿托伐他汀多项循证研究的结论：降低LDL-C和CRP是抗动脉粥样硬化的重要机制。该结果与理论分析也是不谋而合，2008年年 初《Nature》上的一篇针对动脉粥样硬化的综述中旗帜鲜明的指出，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是干预脂质代谢和干预炎症 反应。当前，LDL-C与动脉粥样硬化之间的关系十分明确，且相对特异。并且，LDL-C已成为临床上使用最为广泛、最简单易行的干预点。而且 坚定的循证证据也证实，更多干预LDL-C，心血管获益更多。正是源于此，各种指南，包括NCEP ATPIII、2006年AHA/ACC、2006年AHA/ASA以及 中国成人血脂异常防治指南均积极推荐将LDL-C作为动脉粥样硬化性疾病重要的干预点。本文将重点探讨CRP与动脉粥样硬化之间纷繁复杂的关系。

 >>> 动脉粥样硬化疾病CRP的升高——是鸡还是蛋？
 
    甲方：CRP是动脉粥样硬化性疾病强有力的预测因子参考动脉粥样硬化模型，不难 看出有多种炎症因子参与动脉粥样硬化的发病（图1）。而众多炎症指标中，CRP受关注的程度最高。不少前瞻性研究探讨了CRP与动脉粥样硬化 性疾病之间的关系，他们一致性提示：CRP水平与动脉粥样硬化密切相关。随着CRP水平升高，心血管疾病的风险也随之增加，CRP可以作为动脉 粥样硬化性疾病的预测因子。为进一步确定血浆CRP的水平与动脉粥样硬化疾病之间的因果相关性，丹麦哥本哈根大学Herlev医院的Jeppe Zacho教授在几万社区人群中展开研究，在测定人群CRP相关危险的基础上，继续对遗传高水平CRP人群相关的危险进行评估，以此判断CRP是否 真的是血管性疾病的主因。研究结果全文发表在2008年的《新英格兰医学杂志》上。 Jeppe Zacho教授等的研究结果也证实，缺血性血管疾病 危险增加与流行病学调查中血浆CRP的升高无显著相关性。不过，CRP升高可作为动脉粥样硬化以及缺血性血管病危险标志物。Jeppe Zacho教授 “估算64%因CRP基因型组合所致的血浆CRP升高，预测缺血性心脏病危险增加32%（HR 1.32，95%CI 1.26~1.39），缺血性脑血管疾病危险增加 25%（HR 1.25，95%CI 1.15~1.35）”。而实际上人群的终点事件中，未见因CRP基因型组合所致的危险性显著升高。正是基于此，德国Lubeck 大学的Heribert Schunkert教授强调CRP在动脉粥样硬化疾病中并非因果相关，直接靶向CRP的治疗在降低心血管事件方面不可获益。为此，该 结论可能导致血管疾病患者中将CRP作为治疗靶目标希望的破灭。当然，该结论最好有CRP抑制剂方面的随机对照研究的证实。无论如何hs-CRP 可以用于鉴别高危人群，高危人群他汀治疗显著获益，这也是JUPITER研究关注的核心问题。

    乙方：CRP参与动脉粥样硬化进程近年来越来越 多的研究显示，CRP可能通过多种途径直接参与动脉粥样硬化性疾病的进展，如降低一氧化氮（NO）的生成、诱导单核细胞生成组织因子、介导 巨噬细胞内吞LDL等。因此，有人指出：CRP不仅仅是疾病的标志物，更是动脉粥样硬化的标志物。新近的模型认为，CRP可以直接导致血管损伤 。CRP是一种五聚体，当其解离后变成CRP单体，这种单体可以直接导致血管损伤，参与中性粒细胞黏附、内皮细胞活化、细胞因子生成和动脉 粥样硬化进展等一系列过程（图2）。众多他汀特别是阿托伐他汀方面的循证研究证实，CRP可能作为重要的因素，在动脉粥样硬化的改变中发 挥作用。REVERSAL研究证实LDL-C与CRP同时降低，病变逆转最为明显。与之相一致的是，PROVE-IT研究提示， LDL-C和CRP同时降低，心肌梗死 再发或冠心病死亡等心血管获益最多（图3）。并且，LDL-C和CRP双达标，或许有助于解释为何PROVE IT中阿托伐他汀组心血管获益更多。 MIRACL研究提示更多降低CRP似乎是阿托伐他汀强化治疗更多、更早获益的原因。研究证实不少他汀类药物具有降低CRP的功能，包括阿托伐他 汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀以及辛伐他汀与依折麦布的联合制剂等。但众多头对头研究（包括REVERSAL研究、ASAP研究、VYVA研究 以及LUNAR研究等）一致性支持，上述他汀中，阿托伐他汀降低CRP能力较强。并且，适用人群广泛，包括混合型高脂血症、2型糖尿病、代谢综 合征、稳定性冠心病以及急性冠脉综合征。

>>> 争论还在继续：理性看待CRP的实践应用
虽然早在100年前，德国著名的病理学家、细胞病理学奠基人威尔啸就指出“发生在动脉内壁的炎症反应是动脉粥样硬化变性的最初改变”。

    时至今日，尽管已有大量证据证实了CRP与心血管病的关系，但在临床实践中，CRP的广泛应用还存有诸多障碍，如CRP的预测价值？CRP的适用人群？检查CRP的理想时间点？CRP在动脉粥样硬化中究竟扮演何种角色？针对CRP的治疗何如？正是因为上述障碍，指南对于CRP的广泛应用也存有疑虑。目前为止，只有2003年美国心脏协会（AHA）和疾病预防控制中心（CDC）发表的一项联合科学声明，推荐目前的证据支持将CRP作为动脉粥样硬化疾病的检测指标。虽然该项声明不主张对全部成年人群体进行hs-CRP的整体筛查，但认为在进行冠状动脉疾病初级预防中评估绝对风险的时候，特别是对有中度风险的个体，检测血浆hs-CRP是合理的。现行的血浆推荐临界值为：<1.0 mg/L为低风险，1.0~3.0 mg/L为中度风险，>3.0 mg/L为高风险。

    但自那以后的指南更新中（如NCEP更新、AHA冠心病预防指南以及2005年中国成人血脂异常防治指南更新），均未将CRP作为推荐的干预点；但与此同时，各种指南强调当更积极干预LDL-C。2007年，刊登在《美国心脏病学学会杂志》上的一篇荟萃分析，分析了LDL-C与CRP变化之间的关系，该荟萃分析涉及了23项随机对照研究。结果提示，在接受降LDL-C治疗的患者中，降低LDL-C可能是炎症缓解十分合适的管理策略。故此推断当前LDL-C仍就是冠心病最主要的干预目标。

>>> 小结
    当前，临床医生需要理性看待LDL-C和CRP在抗动脉粥样硬化性疾病中的地位，坚持循证医学理念——LDL-C和CRP都只是重要的中间指标，最终指导临床实践的还是循证证据，回归动脉粥样硬化性疾病最终干预目标——抗动脉粥样硬化，降低心血管事件。CRP与动脉粥样硬化之间的争议尚在继续，LDL-C是目前最简单易行的干预指标，临床应用中，应当选择循证证据最充分，最全面的干预药物。