在过去数十年中，维生素K拮抗剂一直是唯一可以用于长期治疗的口服抗凝药物，尽管华法林有效但是其药理学特点存在很多局限性。因缺乏安全有效方便的抗凝治疗药物，引发了数十年来对于新型抗凝药物的研发热潮。新型抗凝药物的研发趋势是，不再像肝素或华法林那样作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子，其中凝血瀑布中最重要的两个靶点分别为Ⅹa和Ⅱa。随着低分子量肝素、人工合成戊糖、直接凝血酶抑制剂、直接Ⅹa因子抑制剂得到了越来越多的临床研究证据，关于Ⅹa和Ⅱa抑制剂疏优孰劣的争论越来越多？


Ⅱa与凝血酶抑制剂

Ⅱa为凝血瀑布的最后环节，凝血酶具有极为复杂的生理作用。Ⅱa除了将纤维蛋白原变为纤维蛋白促进血块形成外，还具有很多其他作用，例如通过活化因子ⅩⅢ使纤维蛋白交联，以及与α-抗纤溶酶交联而抑制纤溶酶，使血栓更加稳固。凝血酶反馈性活化因子Ⅷ和因子Ⅴ放大凝血瀑布，激活血小板结合的因子Ⅺ，再通过活化因子Ⅸ，产生更多的内源性tenase 复合物。凝血酶可激活血小板，反过来活化的血小板为凝血瀑布提供更多的场所。此外，Ⅱa与凝血酶调节蛋白结合，使抗凝系统活化（蛋白C和蛋白S），防止血栓进一步扩大。

第一代直接凝血酶抑制剂以水蛭素为代表，不可逆抑制凝血酶。在与肝素比较的早期研究中发现，虽水蛭素可减少ACS患者心肌梗死、心血管死亡的发生，但是严重出血明显增加，并且治疗窗口很窄。但是人工合成的比伐卢定克服了上述缺点，可逆性抑制凝血酶，治疗窗口较宽，ACUITY等系列研究证实其安全性优于肝素。比伐卢定已被ACC/AHA及ESC指南列为NSTEACS抗凝治疗的Ⅰ类推荐。

比伐卢定的成功推动了口服直接凝血酶抑制剂的发展，第一个是希美加群（固定剂量，每天两次），在SPORTIF系列研究证实希美加群至少与华法林等效，但安全性更好。静脉血栓栓塞的预防和心房颤动血栓栓塞预防中均取得了良好的疗效，遗憾是因该药导致肝酶增加而撤市。第二代药物达比加群正在进行Ⅲ临床试验，Ⅱ期临床研究中随访12个月观察转氨酶升高的发生率为2%。达比加群在膝关节置换术患者预防静脉血栓栓塞的Ⅲ期临床研究，与依诺肝素比较疗效与安全性相当。目前，达比加群也正在进行骨科术后和心房颤动血栓预防的临床研究。

Ⅹa与因子Ⅹa抑制剂

因子Ⅹa在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中占有重要的地位。活化一个分子的Ⅹa因子能产生1000个分子的Ⅱa，理论上在凝血瀑布的上游抑制凝血因子将产生更强的抗凝作用。与凝血酶复杂的生理功能比较，因子Ⅹa作用相对单纯，因子Ⅹa不能活化血小板，对凝血瀑布也不存在正反馈作用，同时不影响蛋白C系统。

在普通肝素基础上生成的低分子肝素其抗Ⅹa活性大于抗Ⅱa活性，临床研究表明它更加安全，疗效至少相当。人工合成的间接Ⅹa抑制剂璜达肝癸钠与低分子肝素比较在静脉血栓栓塞的预防和治疗明显优于低分子肝素，在ST段抬高和非ST段抬高ACS患者的治疗疗效相当，但极佳的安全性带来了明显的生存获益，除了接受介入治疗患者存在导管内血栓现象。长效戊糖idraparinux 在心房颤动预防血栓栓塞的研究中受到打击，AMADEUS的研究提前终止，idraparinux每周一次与调整剂量的华法林比较，疗效相当但是出血发生率明显增加，尤其是老年患者和肾功能不全的患者。

与间接Ⅹa不同，直接Ⅹa抑制剂既能抑制血栓结合的因子也能抑制前凝血酶结合的因子。正在研发和评价中的Ⅹa因子抑制剂包括利伐沙班、Razaxaban、Apixaban、LY517717，均为口服的选择性直接Ⅹa因子抑制剂。利伐沙班已经在静脉血栓栓塞的预防和治疗等领域进行了大量临床研究。国内也参加了利伐沙班和Apixaban预防心房颤动血栓栓塞的临床研究，利伐沙班在ACS和静脉血栓栓塞患者的治疗也正在研究中。目前已完成的部分研究提示，与低分子肝素比较，上述新型口服药物在很大的剂量范围内能有效预防静脉血栓栓塞。

抑制Ⅱa还是Ⅹa？

鉴于Ⅱa抑制剂以及Ⅹa抑制剂各自的特点，以及大量循证证据的基础上，2007年ESC百ST段抬高的急性冠脉综合征新的治疗掼对ACS患者中使用Ⅱa抑制剂作出相应推荐：紧急有创操作以及PCI术中，可使用比伐卢定等抗凝药物，在非紧急介入方案情况下，早期介入方案和保守方案尚未确定时，应当推荐合用fondaparinux(I-A),依诺肝素的疗效/安全性逊于fondaparinux,只用于出血危险较低的患者（Ⅱa-B）。相对于fondaparinux，依诺肝素以外的其他LMWH或UFH的疗效/安全性情况还不清楚，无法作出推荐（Ⅱa-B）。至于在静脉和动脉血栓栓塞性疾病的抗凝治疗中，Ⅱa抑制剂以及Ⅹa抑制剂一定要分出伯仲的话，也许只有“头对头”的直接对照研究才能真正回答这个问题。

(北京大学人民医院心内科   孙艺红)