目的：进一步确定原肌球蛋白突变在扩张型心肌病（DCM）中的作用，以及相关临床表现型。

    背景：一些收缩蛋白的突变促使DCM的发生，但由于缺乏有力的基因学研究支持，关于大多数原肌球蛋白基因作用的明确证据十分有限。

    方法：对334例DCM先证者进行6个原肌球蛋白基因直接测序。在基因编码α原肌球蛋白（TPM1）区域发现一个新的错义突变D230N。应用离体重组原肌球蛋白复合物进行功能评估，来评价与收缩力相关的ATP酶调节和Ca2+亲和力。

    结果：在两大不相关的家系中TPM1 D230N与DCM共分离，该突变替代了一个进化上保留下来的残基，而在1000例对照染色体中缺失。离体研究显示其与野生型TPM1相比，通过降低Ca2+敏感性、最大活性和Ca2+亲和力，对原肌球蛋白功能产生抑制效果。临床表现范围差异较大，从那些年轻时即出现症状发生失代偿性心力衰竭或猝死者，到成年时才被诊断而无症状性左室功能障碍者均有出现。值得注意的是一些受累的婴儿有明显改善。

    结论：2个无关家系的基因分离和功能分析确定了TPM1基因突变在DCM中的致病作用。离体实验结果显示了TPM1在DCM和肥厚型心肌病突变中的反差，提示特定的功能序列决定了心脏重塑的形态。与以往报道一致，本研究的数据证实了一种特定的、年龄相关的原肌球蛋白关联性DCM表现型，其表现为年轻时出现严重的、有时甚至是致死性的疾病。观察到的这些结果有助于家族性DCM的治疗。

J Am Coll Cardiol 2010; 55:320-329