他汀类药物临床使用剂量再探讨
    近年来强化降脂的呼声日益高涨，同时也给临床医生带来些许困惑：强化降脂是否等同于高剂量他汀？强化降脂是否适用于所有人群？标准剂量他汀治疗应置于何等地位？在循证医学时代，一切问题的解答都应溯源于循证医学证据。
1. 五大里程碑研究奠定标准剂量他汀治疗的基石地位
    4S、WOSCOPS、CARE、LIPID和FCAPS/TexCAPS五大降脂临床研究充分肯定了标准剂量他汀调脂治疗的临床获益。4S研究中，使用了辛伐他汀20~40 mg/d； WOSCOPS、CARE和LIPID三项试验中，所用药物均为普伐他汀40 mg/d；FCAPS/TexCAPS研究中，药物为洛伐他汀20~40 mg/d。这些研究中，标准剂量他汀均显著降低了冠心病（CHD）死亡和其他研究终点事件。此外，WOSCOPS研究中，对随访4.5年后LDL-C为3.9~4.4 mmol/L的所有受试者进行再分析时，观察到虽然LDL-C浓度相当，但普伐他汀治疗组的心血管（CV）事件发生的风险却较对照组降低36%，提示普伐他汀具有独立于降LDL-C效应的额外获益。
2. 强化降脂≠高剂量他汀
    应当明确，强化降脂治疗的真正内涵在于积极降低LDL-C，使冠心病及CV高危患者尽可能达到指南推荐的目标值，而不仅仅意味着他汀剂量的增加。PRROVE-IT试验在ACS人群中对比了大剂量阿托伐他汀80 mg/d和标准剂量普伐他汀40 mg/d的疗效，前者虽较后者的CV事件减少16%；但两组的死亡或心肌梗死（MI）和总死亡率并无差异。ATP III（2004）专家委员会在对PRROVE-IT的评价中强调：对于大多数（72%）LDL-C水平<125 mg/dl的ACS亚组患者，普伐他汀组（40 mg/d）与阿托伐他汀组（80 mg/d）的获益差异在统计学上并无显著性。
    盲目使用高剂量药物可能带来不良反应增加。PRROVE-IT研究中，大剂量他汀组肝酶升高超过3倍正常上限（ULN）的发生率为标准剂量组的3倍（3.3% vs. 1.1%，P<0.003）；而基于SEARCH试验初步结果，3月19日FDA发布警告，称辛伐他汀80 mg组发生肌病（0.9% vs. 0.02%）和横纹肌溶解（0.02% vs. 0）的风险高于20 mg组。
    因此，无论从疗效、还是从安全性角度考虑，标准剂量他汀仍是大部分患者的合理选择。
3. 适度调脂——标准剂量他汀地位难撼
    由常规降脂到强化降脂、再到适度降脂，调脂治疗的循证医学证据和理念在不断更新。一个现实问题是，欧美人群的强化他汀剂量是否可推及亚太甚至中国人群？国内专家提出了适度降脂的概念，研究表明LDL-C降低>30~40%即可起到减少胆固醇流入斑块的功效。而普伐他汀40mg成为NCEP（2004）报告中推荐的标准剂量（图1）。

老年他汀类药物调脂治疗的优化选择
1. PROSPER研究——唯一的高龄人群他汀应用循证医学证据
    PROSPER试验是迄今唯一在有心血管疾病史或高危老年人群（平均75岁）中进行的他汀相关的研究，结果显示普伐他汀40 mg/d治疗3年后显著降低CV事件的风险（图2）。同样，在CARE研究中，年龄≥65岁的老年患者亚组分析也表明普伐他汀40mg能降低CV事件32%（P=0.001）。所以，现有指南推荐，老年高危人群同样需要采用他汀治疗。

2. 高龄患者他汀治疗的安全性
    老年人存在肝肾等多器官功能减退，对药物耐受性差，但却需服用多种药物，所以老年人群用药的安全性突显重要。普伐他汀是唯一完全不经CYP450代谢的亲水性他汀，最大限度避免了药物相互作用及对其他器官的干扰。2004年Shepherd 一项多种他汀不良事件的统计显示，普伐他汀10~40 mg因不良事件停药的比例最低；血药浓度受其他药物影响最小。涵括112 000患者-年的PPP分析表明，普伐他汀40 mg/d耐受性良好，甚至优于安慰剂（继续服药比例77% vs. 72%，P=0.0001）；ALT升高>3×ULN的比例相同（均为1.4%）；且无一例肌病发生。 在>65岁患者中上述数据相同。独特的药理机制结合临床实践数据，奠定了普伐他汀在高龄人群应用中的独特优势。
糖尿病、高血压患者的调脂治疗
    糖尿病（DM）是CHD的等危症。在迄今完成的一、二级预防研究中，他汀显著降低DM患者CV风险的益处与整体人群一致。2008年一项涵盖14项随机试验、18 686例患者的荟萃分析显示，他汀治疗使DM患者CV死亡减少13%（P=0.008）、MI或CHD死亡减少22%（P<0.0001）、卒中减少21%（P=0.0002），均与非DM患者相似。最新的NCEP ATP III补充说明强调：对已有明确CVD的DM患者，降LDL-C治疗应更加积极，建议LDL-C降至<70 mg/dl，中国指南建议降至80mg/dl。
    近期有研究表明他汀可能增加胰岛素抵抗、升高糖化血红蛋白和胰岛素浓度，引起人们担忧。而WOSCOPS研究显示，普伐他汀40 mg较安慰剂减少新发DM达30%。荟萃分析也显示，普伐他汀对新发DM的影响优于其他他汀制剂（图3）。

    高血压是我国CHD最重要的危险因素，中国成人血脂异常防治指南2007的血脂异常危险分层方案中，任意血脂水平合并高血压均使危险分层提高。ASCOT-LLA 研究结果表明，伴LDL-C轻度升高的高血压患者应接受他汀治疗，他汀组非致死性MI和致死性CHD复合终点危险较安慰剂组降低36%（P=0.0005）；在降压治疗的基础上，他汀治疗进一步降低总的CHD事件29%（P=0.0006）、减少卒中27%（P=0.0236），获益显著。
ACS及PCI围术期他汀治疗
    他汀在急性冠状动脉综合征（ACS）及PCI围术期的应用日益受到重视。但对PROVE-IT研究中基线LDL-C水平进行分组后的再分析表明，仅基线高LDL-C水平（>132 mg/dL）者从大剂量他汀强化治疗中进一步获益。而普伐他汀40 mg用于PCI围术期的PTT和L-CAD研究均显示其显著降低围术期及随访期CV事件率。同时普伐他汀独特的代谢机制避免了药物相互作用，可确保ACS患者的药物疗效及安全性。