2009年11月，FDA发出正式警告，氯吡格雷和用于预防胃出血的质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑之间可能存在不良相互作用。FDA在其警告中引用了“新数据”，即奥美拉唑可能降低氯吡格雷的有效性，并建议应“避免”同时应用。
    EME A在2009年5月也发布了相似的警告，推荐对氯吡格雷的正式产品信息进行修改，“以阻止将PPI与含有氯吡格雷的药物同时应用”。虽然在这两项警告之前有几项研究提示，奥美拉唑导致氯吡格雷的活性代谢产物（通过抑制CYP2C19酶）水平降低，从而削弱其抗血小板效应，但很多心脏病学家仍对正式警告感到吃惊。该争议因很多试验结果而升级，这些试验相反地提示抗血小板药物的临床获益似乎不受PPIs影响。

    例如，去年ESC会议上，美国波士顿Dr Michelle O’Donoghue在临床试验更新专场公布了TRITON -TIMI 38和PRINCIPLETIMI 44的数据（继而发表于Lancet），报告称，“结果并不支持在接受噻吩吡啶类（抗血小板）药物治疗的患者中需要避免与PPIs同时应用”。TRITON -TIMI 38研究纳入了13 608例计划行PCI的ACS患者，其中4529例同时服用PPI，对该研究数据分析发现PPI应用和主要终点心血管事件风险之间无显著相关性。

    然而，数月前一项纳入超过8000例服用氯吡格雷伴或不伴PPI患者的回顾性队列研究（发表在JAMA）发现，与氯吡格雷单独应用相比，这种联合应用与不良结果风险较高有关。但最近，一项纳入18 565例PCI术后7天氯吡格雷治疗患者的研究发现，仅接受联合治疗的老年患者MI、住院或死亡 风险“稍有”升高。争议仍在继续，据巴黎Pierre and Marie Curie Hospital的Dr Tabassome Simon之见，少量氯吡格雷治疗的高危患者中减弱功能的CYP2C19等位基因与血栓性事件之间存在生物学关联，因此该争议仍有待进一步研究。

   这些不同的遗传变异似乎阻碍了氯吡格雷活性代谢产物的完整形成。且已知PPIs抑制CYP2C19。Simon解释道，“很多是通过CYP2C19代谢或者是CYP2C19的抑制剂，因此可能会有药物间相互作用，而这可能影响氯吡格雷的抗血小板效应。” 将在一个临床研讨会上就抗血小板治疗发表演讲的Simon指出，“存在药理学上的药物间相互作用，但其是否有临床意义是另一回事。我不认为这一关联对绝大多数患者是重要的，但对高危患者如那些有两个CYP2C19变异等位基因的PCI患者，这些警告可能是正当的。”

    Simon还引用了来自TRITON -TIMI 38研究的数据，该研究虽然显示PPIs与氯吡格雷总体上无相关性，但却发现携带一个CYP2C19变异等位基因者其CV死亡和小卒中的发生率升高50%。这些结果已在Simon利用法国FAST-MI注册数据所行研究的少量携带两个变异等位基因者中得以重复。

    目前对PPIs和氯吡格雷间的不良相互作用尚无定论，但Simon表示，临床数据基本上“令人安心”，且CYP2C19生物学在临床诊室中无明显表现。她认为，临床数据显示，普遍的警告并不合理，大多数明显的不良效应是来自不可控制因素可能混淆结果的研究。她补充道，因此，在氯吡格雷治疗患者中PPIs应用应限于那些胃出血高危的患者。