反方观点  新型口服抗凝剂不能作为房颤抗栓一线用药
　　1939年 Karl Paul Link从变质的草木犀中分离出了一种使牛发生出血性疾病的化合物：双香豆素，上世纪50年代，苄丙酮香豆素即华法林问世。半个多世纪以来，华法林已经成为预防房颤或人工心脏瓣膜患者发生血栓栓塞的主要药物。作为一个具有超过70年使用历史的药物，华法林的各种优点和缺点已为人们所熟知。迄今为止，尚没有一个药物能像华法林这样切实有效地减少房颤患者发生卒中与血栓栓塞等致残、致死并发症。
　　新型口服抗凝剂试验证据不足
　　新型口服抗凝剂较好的RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE等试验均有其严格的入选与排除标准，在一定程度上削弱了将这些试验结果推广到真实世界中，应用于广大非选择性房颤患者卒中与血栓栓塞预防实践中的可行性。RE-LY试验中，华法林为开放药，在服药患者的日常管理中，难免存在或多或少的偏倚；RE-LY试验中，达比加群组退出率为21%，而华法林组为17%；达比加群组消化不良的发生率明显高于华法林组（≈12% vs. 6%）；达比加群组存在不能解释的急性心肌梗死发生率高于华法林组，尽管达比加群组严重出血的发生率不增加甚至稍低，但消化道出血的发生率明显高于华法林组。而且随着华法林治疗后，INR在治疗有效范围内的时间（Tme in Therapeutic Range， TTR）的提高，达比加群的优势将明显减小、甚至消失。ROCKET-AF试验未给出类似数据，但我们可以发现，该试验中华法林治疗后约20%的时间，INR低于治疗有效范围，TTR的中位数仅约57.8%，而华法林治疗后理想TTR通常应在60%~65%以上。新近发表的AVERROES试验则发现在不适合维生素K 拮抗剂治疗的房颤患者中，与阿司匹林相比，阿哌沙班显著降低卒中或体循环栓塞风险而不增加严重出血风险，但由于该试验中不适合华法林治疗的房颤患者的入选缺乏统一标准，基本上由医生决定，具有一定偶然性，在一定程度上削弱了其结果的说服力。
　　新型口服抗凝剂的药理缺陷更加明显
　　支持新型抗凝剂优于华法林的临床试验主要为非劣效性检验，仅高剂量达比加群和阿哌沙班在预防房颤卒中和血栓栓塞疗效上显示出优于华法林。这些新兴抗凝药物和华法林相比，其主要的优点是抗凝疗效可预测，不受食物影响，不同药物间的相互反应较少，不需要监测出凝血功能，药物半衰期较短（8~17 h），停药后抗凝效应迅速下降，而且新型抗凝剂多为肾脏或肝肾双通道代谢，可以为合并多种疾病的患者提供更好的药物选择。
　　由于这些药物预防房颤患者发生卒中与血栓栓塞的量-效关系相对稳定，受食物和药物的影响较少、所以不需要常规监测出凝血功能.事实上，目前尚无临床可用的评价新型抗凝剂抗凝强度的客观指标，使得实际应用中很难根据每个患者的具体情况做到剂量个体化，在需要使用拮抗剂抑制其抗凝效应的紧急情况下（如需要急诊外科手术、发生有生命危险的大出血），难以准确地评估其抗凝活性；同时，所有上述新型抗凝剂目前均没有可用于临床的拮抗剂，使之缺乏在紧急情况明确有效的措施来逆转其抗凝活性；
　　尽管部分新型抗凝剂为肝肾双通道代谢，但所有上述新型抗凝剂都或多或少经肾脏清除，当其用于合并肾功能不全的患者时，难以做出准确、有效地的剂量调整；虽然新型抗凝剂药物间的相互反应少，但其中大部分经肝脏的细胞色素P450 3A4代谢，或是经P糖蛋白代谢。房颤患者多数为老年患者，多合并其他心血管疾病或其他系统疾病，合并用药中可能存在共同经上述途径代谢的药物，使得新型抗凝剂在实际应用中的量-效关系难以评估。大部分新型抗凝剂由于半衰期较短，需要每天服药2次，这和每天服用一次的华法林相比，更容易发生漏服，从而影响服药依从性；同时对于具有较高卒中和血栓栓塞风险的房颤患者，漏服一次短半衰期的新型抗凝剂就有可能导致抗凝强度明显下降而可能增加血栓事件发生的风险。
　　所有目前支持新型抗凝剂的试验，都是选择性的非瓣膜病房颤患者，而在房颤的真实世界中，合并瓣膜病、冠心病的房颤患者不在少数，对于这些患者，目前应用新型抗凝剂仍然缺乏足够的经验和可靠的证据来说明其预防房颤卒中和血栓栓塞的有效性和安全性。
　　新型口服抗凝剂未显著改善治疗依从性
　　尽管新型抗凝剂不需要监测出凝血功能，免去了像华法林那样反复监测INR的烦恼，但是缺少医务人员的经常关照，患者是否能认真坚持服药还有待商榷；此外，影响服药依从性的原因可能是多方面的，除了药物服用、监测本身的特点之外，也受到患者年龄、性别、教育、经济等独立于药物特性以外多方面因素的干扰；目前在美国，接受新型抗凝剂治疗1年的费用据估计大约是3000美元，而华法林仅为50美元，新型抗凝剂高昂的价格阻碍了其更为广泛的临床应用。
　　综上所述，新型口服抗凝剂在预防房颤卒中与血栓栓塞方面，取代华法林为时尚早，目前有限的证据尚不足以支持新型口服抗凝剂成为房颤患者预防卒中与血栓栓塞的一线用药。