干细胞用于MI治疗是一项重大突破

　　Stem Cell Therapy for Myocardial Infarction Is A Major Breakthrough

　　Ronak Delewi  芬兰阿姆斯特丹大学医学院

　　 用于MI治疗的干细胞种类及输注路径

　　Dimmeler S等指出，目前有许多不同种类的成人祖细胞（图1）处在临床评估中，均用于自体移植，可避免组织排斥性。现阶段人体试验中所用细胞来源包括骨骼肌成肌细胞、未分离的骨髓和循环内皮祖细胞。用于临床前研究的细胞包括骨髓间充质干细胞（MSCs）、其他来源的多潜能细胞、成人心肌中新发现的祖细胞或干细胞。

　　干细胞疗法的作用机制为，通过促进血管生成、增加胶原表达和心肌细胞再生，发挥心肌保护及心肌再生作用，从而减缓或逆转梗死后的心肌重构。在干细胞治疗中，需重点关注细胞输注途径、时间、细胞类型、随访、重复移植及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的动员。现有的研究中将干细胞移植至心脏的途径有冠状动脉内输注路径、经导管肌肉内注射途径或心脏外科手术时直接心脏注射途径。

　　干细胞治疗改善MI患者左心室功能

　　自从Orlic燚等于2001年发表于Nature上的关于骨髓干细胞（BMCs）可使梗死心肌再生的研究显示移植BMCs 9天后，新形成的心肌占心室梗死面积的68%。之后，相关研究发表量逐年增加。目前，干细胞治疗用于AMI和慢性缺血性心脏病（冠状动脉旁路移植术后或无其他有效治疗的心绞痛）已开展70余项临床研究及30余项meta分析。

　　Jeevanantham燰等系统性回顾50项研究，荟萃分析成人BMCs治疗对改善存活率和长期心脏指标的作用。发现和对照组相比，BMCs治疗的患者左心室射血分数（LVEF）增加3.96%（95%CI：2.90~5.02；P<0.00001）、梗死面积减少4.03%（95%CI：-5.47 ~ -2.59；P<0.00001）、左心室收缩期末容积（LVESV）和左心室舒张期末容积（LVEDV）分别减少8.91 ml（95%CI：-11.57 ~-6.25；P<0.00001）和5.23 ml（95%CI：-7.60 ~ -2.86；P<0.0001）。有多项研究显示干细胞疗法对LVEF有改善作用。

　　Delewi R等2013年发表的对于冠状动脉内BMCs疗法对AMI左心室功能影响的meta分析发现，接受冠状动脉内BMCs治疗的患者6个月内LVEF显著改善2.23%（23项研究，95%CI：1.00~3.47；P<0.001）；随访12个月时，这一效应持续且LVEF改善更多（3.91%，11项研究，95%CI：2.56~5.27，P<0.001）；长期随访中，细胞治疗组LVEF明显改善（1.90%，7项研究，95%CI：-0.43 ~ 4.23；P=0.11）。BMCs治疗对梗死面积和LVEDV无明确作用。但6个月和12个月时的LVESV分别显著降低4.81 ml（95%CI：-7.86 ~ -1.76；P<0.001）和9.41 ml（95%CI：-13.64~-5.17；P<0.001）。另外，细胞治疗组的再发MI（RR 0.44，95%CI：0.24~0.79；P=0.007）、心力衰竭再入院、不稳定性心绞痛或胸痛发生率（RR 0.59，95%CI：0.35~0.98；P=0.04）均有统计学意义的显著降低。这些结果提示冠状动脉内BMCs治疗可改善ST段抬高MI患者左心室功能。

　　更多研究将探讨干细胞疗法的安全性和有效性

　　目前，英国伦敦Barts全民健康医疗服务基金会发起的一项多国、多中心、随机、开放、平行对照Ⅲ期试验--BAMI研究正在招募受试者中，该研究旨在探讨与最佳药物治疗相比，单冠状动脉内输注自体骨髓源性单个核细胞（BM-MNC）是安全的，且能减少AMI成功再灌注后LVEF减低（≤45%）患者的全因死亡率。

　　MI的干细胞疗法被过于高估

　　Current Status of Stem Cell Therapy in Patients with Myocardial Infarction: It Is Overrated

　　Bernard J Gersh  美国梅奥诊所

　　总结干细胞疗法相关研究经验

　　多数研究显示干细胞疗法安全可行，研究主要使用的是骨髓源性干细胞（BMSCs），如单个核细胞及造血干细胞、室性心律失常使用骨骼肌母细胞等。研究显示，细胞移植可适当改善左心室功能（LVEF增加3%以上），改善MI的灌注、重构和冠状动脉血流储备，有临床预后优势。但大多数移植的细胞在1周内会消失，且没有使用现有疗法治疗心肌细胞再生的证据（旁分泌假说可用于解释获益作用，刺激内源性心脏祖细胞）。最近的研究中得出不同结论，因而产生新的问题，这反映了目前对其获益的基本机制还未完全了解，需探索新的细胞和创新策略用于改善生存率和评估增殖情况。

　　正确并深入理解干细胞疗法的核心问题和机制

　　Forrester JS等针对BALANCE研究，发表了关于干细胞治疗AMI长期预后的述评，指出临床预后数据不应被用于模糊AMI干细胞疗法的核心问题：骨髓细胞不能再生新的心肌，所观察到的获益主要归因于旁分泌效应。为达到真正的心肌再生，我们可能应回归理解干细胞疗法的自然障碍这一基本原则。这些障碍存在于多潜能细胞水平（细胞数量不足、增殖能力低下及多能性不足）及其细胞环境调节因子（归巢和/或移植和增殖的刺激因子、存活抑制环境如炎症和凋亡）和细胞所应移植至的组织因素（细胞粘附和整合缺失、注射的细胞快速洗脱、纤维化抑制组织结构形成）。

　　理性看待干细胞疗法并稳步推进相关研究

　　近期关于自体干细胞移植研究（如LATE TIME、TIME、FOCUS-HF及SWISS-AMI）主要终点为中性结果，使得业内对BMSCs的未来产生争议，将开展的BAMI研究有望解答这一问题。近期也开展不少第2代干细胞（脂肪源性、MSCs及导向MSCs）和心脏源性干细胞研究。如C-CURE研究发现治疗后左心室功能改善6%~8%。目前，干细胞疗法的基础研究和转化医学研究发展迅速，而临床试验多在3期阶段。如何平衡基础研究和临床试验的临界时间是需关注的问题。

　　未来研究中，需根据不同疾病个体化选择不同的细胞治疗。左心室功能障碍和外周动脉疾病等的缺血组织，可使用有血管生成潜能的富含BMCs（CD 34+ve、CD 133+ve）或混合BMSCs；对于瘢痕或坏死组织，可使用有再生潜能的MSCs、导向MSCs、间充质前体细胞、诱导性多功能（IPS）干细胞及原位心脏细胞。需开展更大规模的2期试验评估BMSCs和其他祖细胞的相对获益。

　　干细胞疗法理论提出之后，研究者抱以较高热情，但其中未能回答或解释的问题并未减少。当然，干细胞疗法仍有其应用前景。