高血压的药物治疗在近几十年取得了惊人的进展，从上世纪60年代开始应用利尿剂，70年代发现b受体阻滞剂，80年代研制出钙通道阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂，到90年代又开发出最新一类的血管紧张素受体拮抗剂，而且各类药物不断更新换代，疗效与安全性也随之不断改善。经过多年的临床应用，这些药物的治疗功效得到了临床医生及患者的肯定，但近些年来的多项大型临床试验所发现的结果却使医学界逐渐产生了这样一个争议：降压治疗之后患者得到的实际利益，全都归功于血压数值的降低吗？这个争议主要来自于干预肾素-血管紧张素系统的新一类降压药物的特殊表现。 传统的医学教育告诉我们，血压持续升高是各种威胁生命并发症的罪魁祸首，只要你能安全的把血压降到正常范围，那就无需再考虑别的什么了。但如果有人说，A药和B药使血压降低了同样的程度，但服用B药的高血压患者的生命质量和时限会更好更长，那你是否会感到兴奋呢？任何人都会为医药科学的进步感到兴奋，但科学进步依靠的不是头脑发热，而是严谨和求真的精神。 从“希望”(HOPE)到“价值”(VALUE)，一系列的临床研究引导人们深入探讨降压药物对血压之外的作用。爱因斯坦说“探索真理比占有真理更为可贵”，就让我们立刻进入本期的探讨话题之中——超越降压，我们还能做什么？ [全文] 导航：争鸣：药物种类和血压数值，是谁改变了病人的命运？ 预防重于治疗：RAAS调节机制的意义 糖尿病患者的心血管病和肾病的发病率和死亡率减少——超越HOPE? VALUE试验精辟评论选编 从2002年布拉格国际及欧洲高血压协会联席会议上两名欧洲首席抗高血压病学家的辩论，到2004年VALUE试验结果发布前后心脏病专家们的各执一词，降压药物疗效机制的问题一直是心血管医学界最感兴趣的研究热点之一，并已成为近来有关高血压的临床试验和会议的重要议题。 学者们分为两派，他们分别坚持以下两种理论观点中的一种： ● 抗高血压作用并不显著，而生存率却能显著增加的高血压临床试验结果，提示这种获益是某种特定治疗（如某种药物）存在抗高血压作用以外效应的结果。 ● 无论采取什么方式，最重要的是降低血压，唯一应关注的只是血压应该降到“多低”的水平。 药物本身的特性更重要 It’s the Drug, Not the Blood Pressure 在布拉格国际及欧洲高血压协会联席会议的辩论会上，英国牛津大学心血管病学荣誉教授Peter Sleight 博士认为“唯血压论”， 即所有的药物具有相同效应，该效应仅与血压变化有关的理论一眼看去就难以置信，因为不同种类的药物之间肯定存在差异，即使是同一种类的药物在药代动力学和化学结构上也存在不同。 Sleight教授特别提到尽管抑制肾素-血管紧张素系统具有抗高血压作用，但血管紧张素II在冠心病中的作用机制却与血压无关。ATII具有许多血流动力学影响以外的作用：如促氧化，促细胞生长，促纤维化及促血管生成等。Sleight 以他本人担任联合主席的HOPE试验为例证，指出血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI）雷米普利对高危患者心血管硬性终点具有更有效的保护作用, 同时这种保护作用，无论在青年或老年，高血压或正常血压，有CAD 或无CAD的各亚组中效力均相仿。这种保护性差异的原因是由血压降低以外的原因所致。 在HOPE研究中，血压平均下降3.3/1.4 mmHg。根据既往流行病学统计的结果，如此轻微的血压降低只可能引起心血管预后方面很小的差异。而在雷米普利治疗组，卒中和心肌梗死风险的降低程度远远比根据血压下降程度预期的结果要大的多。 这也正是HOPE 试验研究者们的观点，即这项试验“并不是一项高血压试验”，或者更明确地说试验中死亡率方面令人瞩目的结果并不是雷米普利抗高血压作用的结果。当然，对这种解释也有强烈的争论， Sleight 教授对这些争论意见也进行了解释。 首先，批评者们认为HOPE试验中服用10 mg雷米普利血压下降的太少。Sleight教授指出HOPE试验没有入选未经控制的高血压患者，即基线血压正常的患者比例较高。而且HOPE 试验中血压下降的程度与PROGRESS试验中培哚普利单药治疗的结果也相近。 另一项质疑是血压降低的程度被低估，因为在参加HOPE试验的38名瑞典患者中进行的一项动态血压监测分支研究结果所显示的血压下降程度(24小时, 10/4mmHg)比主研究要大的多。但Sleight 教授指出，与HOPE试验主研究中的病人数比较，此分支研究的患者数太少，而且这些患者全部患有外周血管疾病，而在主研究人群中这类患者比例很少。更重要的是，这组瑞典患者的基线血压较总入选人群高约12mmHg ,因此，他们的动态血压监测显示血压下降更明显并不足为奇。 Sleight教授还指出“药物作用论” 并不仅适用于ACEI，许多不同种类的药物对血压以外的系统也有不同的效应。例如，b-阻滞剂对减少猝死和心律失常有效，ACEI对内皮功能和凝血的影响，a-阻滞剂对血脂的影响，b-阻滞剂和利尿剂对代谢的影响，以及ACEI的肾脏保护作用等。 Sleight教授称HOPE试验的分支研究SECURE试验进一步为他的解释提供了依据。在该研究中服用10mg雷米普利4.5年后，左室舒张末容积，收缩末容积和左室质量均明显降低，而安慰剂组上述指标反而增加。这些结果与既往结果一样与血压程度无关。 Sleight 教授还回顾了一些主要的高血压试验， 如：Syst-Eur，UKPDS，HOT，STOP-Hypertension 2，INSIGHT，NORDIL，其中有许多是其辩论对手Hansson教授亲自参与的。 这些试验结果显示不同种类的药物具有等同效应。但Slight 教授指出这些试验入选的都是相对低危的人群，因此在亚组分析时没有足够的检验效能。例如，这些试验中基线CHD发生率仅5%，而HOPE试验高达80%。此外他认为某些药物的有害作用可能会抵消其益处，尤其是目前的药物试验盛行在主要研究药物之外同时合用数种药物的情况下这一点尤其值得关注。最后，当血压下降幅度非常大的时候，就象在上述某些试验中一样，血压下降的作用就会显示为主要结果。 Sleight教授指出 HOPE，LIFE 及STOP-Hypertension 2的部分结果都显示了ACEI在CHD中的有益作用，进一步支持了该药降低血压以外的效益。此外，UKPDS研究显示ACEI和b阻滞剂能产生比由血压变化所预测的结果更好的获益,也有试验支持ACEI或ARBs的非降压效应。 Sleight认为，LIFE 试验令人信服的表明在减少卒中方面氯沙坦优于阿替洛尔，但对心梗方面没有优势。由于LIFE 研究中阿替洛尔可减少猝死，因此ARB与之具有相似的减少心梗发生的作用这一点值得引起重视。在降血压效应方面这两种药物是类似的。2002年6月版的《柳叶刀》杂志通信栏目提到的一种解释是，ARB与LIFE试验的阿替洛尔在血压降低程度方面仍有1~2 mm Hg 的差异可能是造成相同获益的原因。但Sleight教授对此观点表示反对，尽管他也承认目前仍然缺乏ARBs对高危患者作用的资料。 Sleight教授总结说，在高危患者中进行的试验如LIFE，HOPE都显示抗高血压药物有非血压相关效应，同时也说明高危患者需要多重治疗。在结束时他引证说明对特殊患者越来越需要考虑不同药物种类的问题，尤其是老年患者，与许多药物试验中入选的患者群相比，他们往往患有更多的合并疾病。 Sleight教授同意血压具有重要作用，但也指出如果在相对低危，几乎没有CHD的患者中大幅降低血压，则很难在任何运作良好、规模适度的研究中区分出两种药物的差异。这也是为什么在没有进行大规模人群入选的情况下，HOPE，LIFE这样的在高危患者中（与“普通”高血压患者相比）进行的研究能够显示特定药物效应的原因。这一点现在正变得越来越重要，因为许多高血压患者都是老年人，往往合并多种疾病，而且CHD的发病率随年龄增长而增加。冠心病的治疗对这些老年的、真实世界的高血压患者更为重要。 Hansson教授的反驳：“我不赞同将合并糖尿病的高血压患者也称为‘普通的’高血压人群，因为同时患高血压和糖尿病的患者心血管并发症风险增加3倍。同样，HOT研究中的糖尿病人也不是特殊筛选人群，而是根据方案随机化筛选而来。而且，HOT试验中心血管事件的减少与HOPE一样十分显著，但如果将这些事件拆分成心梗、中风、心血管死亡等亚组，则事件数量将减少，显著性也小了。” 无论什么药，降低血压才是硬道理 It’s the Blood Pressure Reduction, By Whichever Drug 瑞典Uppsala大学公共卫生系临床高血压研究室的Lennart Hansson教授与Sleight教授持相反观点, 他争辩说对冠心病而言最重要的是降低血压。他同时指出目前许多对比“老药”与“新药”的高血压试验其主要终点都不完全相同。CAPPP和 NORDIL试验的主要终点是卒中、心梗和其他心血管死亡的联合终点，而在 STOP-2试验中仅仅是心血管死亡率，在INSIGHT试验中则是卒中、心梗，其他心血管死亡以及充血性心衰的联合终点, ALLHAT试验的终点是CHD。这些试验从主要终点看在老药和新药之间都不存在显著性差异。 根据Hansson 教授的介绍，在HOT试验中典型的高危患者亚组，即1501名基线时患中等度高血压（平均舒张压105 mm Hg）和2型糖尿病的患者中，靶血压≤80 mm Hg者主要心血管事件的发生率较靶血压≤ 90 mm Hg者减少了50%。而两组间实际血压的差异仅为4mmHg。该试验中使用的药物种类均为钙离子拮抗剂，因此就是这4mmHg 的血压差异造成了主要终点明显的降低。 至于Sleight教授提到的HOPE研究，雷米普利组主要心血管事件（其定义与HOT相同）<