编者按：心力衰竭（HF）常与其他疾病共存，合并肾脏疾病预后不良，则更备受关注。早在1836年，Robert Bright描述了肾脏与心脏之间存在高度依存的关系，他发现晚期肾脏疾病患者存在明显的心脏结构变化。从那时起，人们便不断探索和总结心脏疾病和肾脏疾病之间的关系，也取得了诸多成绩。疾病的复杂性和认识的有限性增加了心肾交集性疾病诊断和治疗的难度，今天，《国际循环》邀请哈尔滨医科大学附属第二医院心内科张瑶教授继续昨天的话题，对HF合并肾功能不全诊治中需注意的问题作综述。

 

　　五、HF合并肾脏疾病的预防

 

　　HF合并肾脏疾病时，有诸多共同危险因素作用，对于可改变的危险因素，应积极避免或控制。尽量减少由于血流动力学不稳定造成的AKI；避免或减少影响肾功能的药物；控制传统可控的危险因素，如控制血压血糖血脂、减重、戒烟；控制加重HF的肾源性危险因素。

 

　　六、HF合并肾脏疾病的治疗

 

　　（一）改善充血药物

 

　　1、利尿剂

 

　　有液体潴留证据的HF患者均应使用利尿剂（I，C），2018年中国HF指南建议，有明显液体潴留的患者，首选襻利尿剂，最常用呋塞米，呋塞米的剂量与效应呈线性关系。托拉塞米、布美他尼口服生物利用度更高。噻嗪类利尿剂仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压且肾功能正常的HF患者。托伐普坦对顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著，推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者（IIa，B）。

 

　　利尿剂治疗中可出现肾功能损伤（sCr、BUN升高)，应分析可能的原因并进行处理：（1）利尿剂不良反应，联合使用襻利尿剂和噻嗪类利尿剂者应停用噻嗪类利尿剂；（2）HF恶化，肾脏低灌注和肾静脉淤血都会导致肾功能损害；（3）容量不足；（4）肾毒性药物，如非甾体消炎药，会影响利尿剂的药效并且导致肾功能损害和肾灌注下降，增加ACEI/ARB或醛固酮受体拮抗剂引起肾功能恶化的风险。

 

　　利尿剂抵抗即对利尿剂治疗反应不佳，是指在使用足量袢利尿剂的情况下，HF患者体内水钠潴留的状态未得到改善而不能达到钠水摄入和排泄平衡的状态。常见于HF合并肾功能不全的患者，且与再住院风险和死亡率增加相关。2018年中国HF指南指出，利尿剂反应不佳或抵抗时，可选择应用增加肾血流的药物，如小剂量多巴胺或rhBNP，改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注，但获益不明确（IIb，B）；托伐普坦亦可用于利尿剂抵抗的患者（IIa，B）。

 

　　精氨酸加压素（AVP）V2受体拮抗剂选择性地与集合管血管面的AVP V2受体结合，导致水通道蛋白2（AQP2）从集合管顶端膜脱落，阻断水的重吸收。代表药物为托伐普坦。2018年中国HF指南推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者（IIa，B）。

 

　　2、血管扩张药和正性肌力药

 

　　（1）重组人利钠肽（rhBNP）

 

　　AHF患者内源性BNP水平升高，但不足以对抗其他神经内分泌物质产生的血流动力学效应。外源性rhBNP扩张静脉和动脉（包括冠状动脉）血管，降低前、后负荷，增加CO；还有促进排钠、提高eGFR及抑制RAAS和交感神经系统的作用。代表药物奈西立肽。

 

　　ASCEND-HF研究纳入了7141例AHF患者，随机接受奈西立肽或安慰剂治疗24~168小时，主要终点是6小时、24小时呼吸困难的变化和30天内因HF再住院或死亡。结果显示奈西立肽对呼吸困难的影响很小，无统计学意义，与死亡、再住院、肾功能恶化无关，但与低血压发生率增加有关。ROSE-AHF研究显示，AHF合并肾功能不全（eGFR为15~60 ml/min/1.73 m2）患者，在使用利尿剂基础上加用低剂量多巴胺或低剂量奈西立肽均不减少充血或改善肾功能。

 

　　尽管从理论上讲，rhBNP可发挥诸多有益的生物学效应，但在大型随机研究中，却未能改善AHF患者临床硬终点和肾脏相关终点。

 

　　（2）正性肌力药物

 

　　正性肌力药可以增加CO，减少静脉充血。2018年中国HF指南建议，正性肌力药物适用于低血压（收缩压＜90 mm Hg）和/或组织器官低灌注的患者（IIb，C）。研究发现，正性肌力药物可明显改善射血分数减低的AHF者的血流动力学状态。但同时也可导致心律失常、心肌缺血和长期心功能恶化，并未产生远期心血管获益。

 

　　低剂量多巴胺具有扩张肾动脉的作用，理论上可改善I型CRS，但不同研究的结论不一致。早期研究支持低剂量多巴胺对肾脏的保护作用。然而，后来的研究发现低剂量多巴胺不能改善AHF的长期预后。荟萃分析数据表明，低剂量多巴胺可暂时改善肾脏生理功能，增加尿量，但没有充分的证据表明它可遏止肾功能恶化或避免死亡。

 

　　左西孟旦是一种钙增敏剂，与心肌肌钙蛋白C结合产生正性肌力作用，不影响心室舒张功能。此外，左西孟旦还具有扩张血管的作用。Lukas等人比较了左西孟旦和多巴酚丁胺对CHF[射血分数（EF）＜40%]合并肾功能不全（eGFR＜80 ml/min/1.73 m2）患者GFR的影响，发现左西孟旦能更大程度地提高GFR，有望成为CRS治疗的首选正性肌力药。

 

　　（二）改善预后的药物

 

　　减少HFrEF相关不良事件的药物包括β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。目前还不能证明这些药物也使HFpEF获得同样收益。

 

　　1、β受体阻滞剂

 

　　MERIT-HF研究将有症状的HFrEF（NYHA II~IV级，EF＜40％）患者随机分为美托洛尔治疗组或安慰剂组，其二级研究又根据肾功能将患者分为3个亚组，分别为eGFR＞60、45~60和＜45 ml/min/1.73 m2。其二级研究发现，在所有亚组中，美托洛尔治疗组的死亡风险和住院风险均明显获益，且eGFR＜45 ml/min/1.73 m2亚组获益更大。CIBIS-II研究纳入2647例HF患者（NYHA III~IV级，EF≤35%，sCr＜300 mmol/L），将患者根据基线eGFR分为4个亚组（＜45、45~60、60~75和≥75 ml/min/1.73 m2），发现CKD者可从比索洛尔中持续获益。一项关于卡维地洛治疗透析依赖的CKD合并HFrEF的研究也发现卡维地洛可降低死亡风险。

 

　　因此，有理由将β受体阻滞剂应用于CKD合并HFrEF患者。但需注意β受体阻滞剂经肾脏排泄，在CKD患者体内有蓄积过量的风险。

 

　　2、ACEI和ARB

 

　　尽管已经充分认识到RAAS抑制剂在延缓CKD进展中的重要作用。考虑到血管紧张素受体阻滞剂对血液动力学改变的作用，在临床研究中，将sCr的波动作为肾脏相关研究终点便具有了挑战性。

 

　　CONSENSUS研究纳入253例HF患者（NYHA IV级，sCr＜300mmol/L），其研究表明，依那普利组有11％的受试者sCr水平增高一倍，但该组的HF相关死亡率和症状负担明显低于安慰剂组。大多数受试者sCr升高主要在用药早期，65%的受试者sCr后来可恢复到基线水平的130%以下；sCr的变化与ACEI的血液动力学效应一致。SOLVD研究纳入有症状的HFrEF患者（EF≤35%，sCr＜2.5 mg/dl），研究再次证明依那普利能减轻HF症状和降低住院率，其中依那普利组有33％病例sCr升高＞0.5 mg/dl。SOLVD研究事后分析发现，合并中重度CKD的HF患者也能从依那普利治疗中获益。

 

　　有关ARB治疗CKD合并HF的临床数据较少。一项ACEI/ARB治疗HF（EF＜45％）合并CKD（eGFR＜60 ml/min/1.73 m2）的研究共纳入了1665例受试者，发现ACEI/ARB可使全因死亡率显著降低。ACEI不耐受的患者可以考虑用ARB替换。由于不良事件风险增加，不建议联合应用ACEI和ARB。

 

　　多个研究结果均表明，ACEI或ARB增加HFpEF合并肾功能恶化的死亡风险，且不能改善预后。

 

　　3、MRA

 

　　在使用ACEI/ARB、β受体阻滞剂的基础上加用醛固酮受体拮抗剂，可使NYHA心功能II~IV级的HFrEF患者获益，降低全因死亡、心血管(CV)死亡、猝死和因HF住院（HHF）风险。2018年中国HF指南建议，MRA的适应证为：LVEF≤35%、使用ACEI/ARB/ARNI和β受体阻滞剂治疗后仍有症状的HFrEF患者（I，A）;急性心肌梗死后且LVEF≤40%，有HF症状或合并糖尿病者（I，B）。TOPCAT研究亚组分析显示螺内酯可降低HFpEF患者HHF的风险。因此指南建议，对LVEF≥45%，BNP升高或1年内HHF的HFpEF患者，可考虑使用醛固酮受体拮抗剂以降低住院风险(IIb，B)。

 

　　EMPHASIS-HF研究纳入2737例HFrEF（NYHA II级，EF≤35%，eGFR＞30 ml/min/1.73 m2）患者，研究发现依普利酮对eGFR 30～60 ml/min/1.73 m2亚组和eGFR≥60 ml/min/1.73 m2亚组的HHF或CV死亡风险均获益。MRA治疗合并晚期CKD（4期和5期）的HF安全性和有效性的研究数据有限。

 

　　4、ARNI

 

　　PARADIGM-HF研究纳入8442例HFrEF患者（NYHA II~IV级，EF≤35%），中位数随访27个月。研究结果发现，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使CV死亡风险降低20%、HHF风险降低21%、全因死亡风险降低16%；且与依那普利相比在引起咳嗽、高钾血症等不良反应及肾功能损害方面ARNI表现的则更优秀。对PARADIGM-HF的亚组分析显示，与依那普利相比，尽管ARNI组尿蛋白有所增加，但其可延缓eGFR下降，包括CKD，但其对中重度肾病患者肾功能的影响尚不明确。

 

　　PARAGON-HF研究共纳入了4822例HF患者（EF≥45%），结果显示与缬沙坦相比，ARNI改善了患者生活质量，且显著降低肾脏复合事件风险，即肾性死亡、终末期肾病或相对于基线eGFR下降≥50%。且数据进一步表明治疗反应存在异质性，女性和LVEF较低者（EF≤57%）获益更大。PARAMOUNT研究是关于ARNI和ARB治疗HFpEF的前瞻性研究，发现ARNI可更大程度地降低NT-proBNP、血压和减小心房内径，同时更大程度地保留eGFR。

 

　　2018年中国HF指南建议，对于NYHA心功能II~III级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步减少HF的发病率及死亡率（I，B）。sCr＞221 μmol/L（2.5 mg/dl）或eGFR＜30 ml/min/1.73 m2、血钾＞5.4 mmol/L、症状性低血压者慎用ARNI。起始治疗和剂量调整后应监测血压、肾功能和血钾。

 

　　5、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT2i)

 

　　2型糖尿病（T2DM）治疗药物SGLT2i能够抑制近曲小管对葡萄糖和钠的吸收，有利尿和减重的作用。代表药物恩格列净、达格列净和坎格列净。在大规模临床研究中观察到心、肾重要临床终点显著减少，这使研究者继续探索这类药物的新机制。

 

　　EMPA-REG OUTCOME研究将7020例有心血管事件高风险的T2DM患者（eGFR≥30 ml/min/1.73 m2）随机分为恩格列净治疗组和安慰剂组。与安慰剂相比，恩格列净组的主要复合心血管不良事件（MACE）风险降低14%、CV死亡风险降低38%、HHF风险降低35%。在肾脏方面，恩格列净可改善肾脏结局，减缓eGFR下降并减少了蛋白尿。

 

　　DAPA-HF研究评估了达格列净治疗慢性HFrEF（NYHA II~IV级，EF≤40%，eGFR≥30 ml/min/1.73 m2）的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂相比，达格列净组的CV死亡和HHF复合结局降低26％，CV死亡降低18％。最重要的是，达格列净组患者无论基线时是否合并T2DM，治疗效果都一致。

 

　　CANVAS计划包括CANVAS和CANVAS-R研究，用以评估坎格列净对T2DM和高心血管风险的受试者的有效性和安全性，共纳入了10 142例受试者，将受试者随机分为坎格列净组和安慰剂组。研究显示，与安慰剂组比，坎格列净可降低蛋白尿发生率和减少肾功能恶化。对CANVAS研究的二次分析和DECLARE-TIMI58研究均发现，HFrEF和HFpEF患者HHF均降低；但DECLARE-TIMI58研究发现CV死亡的减少仅限于HFrEF患者。

 

　　此外，恩格列净可减轻模型小鼠心脏肥大并改善舒张功能，这提示SGLT2i可能削弱HFpEF的易感机制。实际上，SGLT2i对心脏-代谢-肾脏的作用可能是多方面的，而不仅仅是降糖。SGLT2i对交感神经系统过度激活、氧化应激、炎症、纤维化和RAAS活化均有改善作用。因此，正在进行的随机试验中，在无DM的HFpEF患者中应用了这类药物。

 

　　基于2019年发表的大型心血管结局研究的重要结论，美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会更新了其2018年关于高血糖治疗的建议，对于已确诊T2DM的高风险个体，应考虑采用SGLT2i治疗以降低MACE、HHF、CV死亡或CKD进展，且不依赖于基线糖化血红蛋白（HbA1c）或个体化HbA1c目标；还推荐SGLT2i用于T2DM合并HF的患者，尤其是HFrEF患者，以减少HHF、MACE和CV死亡，以及T2DM伴CKD（30 ml/min/1.73 m2＜eGFR≤60 ml/min/1.73 m2或UACR＞30 mg/g，尤其是＞300 mg/g），以避免CKD、HHF、MACE和CV死亡。

 

　　专家简介

 

 

　　张瑶，教授，主任医师，博士研究生导师，FACC。哈尔滨医科大学附属第二医院心内科副主任。

 

　　社会任职：

 

　　现任黑龙江省医学会心衰专业委员会主任委员，黑龙江省医师协会心血管病学分会副主任委员，黑龙江省医疗保健国际交流促进会心力衰竭专业委员会副主任委员，国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会常务委员，黑龙江省医师学会高血压学会常务委员，中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员，中国医师协会心血管分会心衰学组委员，“心力衰竭国际学院”特聘导师，中国医师协会心血管内科医师分会代谢性心血管疾病专业委员会委员，中华医学会心身医学分会双心学组委员，黑龙江省医学会心血管分会常务委员，黑龙江省心脏医学学会理事，黑龙江省医师协会毕业后教育与继续教育分会常务委员，《中华地方病学杂志》编委，《中华心力衰竭和心肌病杂志（中英文）》编委，中国医疗保健国际交流促进会心脏重症专业委员会委员，中华医学会哈尔滨市医学会医疗事故鉴定专家，首届“龙江名医”，首届“强基层优秀龙江名医”。

 

　　学术成果：

 

　　2002年哈尔滨医科大学博士毕业，2006年哈尔滨医科大学博士后出站。曾于日本金泽医科大学与美国迈阿密Miller医学院研修。作为通讯或第一作者共发表SCI文章13篇。论著2本，并参与国家卫生和计划生育委员会住院医师规范化培训教材《预防医学》的编写。主持课题8项，其中包括2项国家自然基金。作为负责人，曾获黑龙江省科技成果三等奖1项，黑龙江省教育厅科技成果二等奖2项，黑龙江省医疗新技术一等奖及三等奖各1项