编者按：糖尿病是心血管疾病的独立危险因素。当心血管疾病与糖尿病合并存在时，患者的死亡风险显著升高。只有充分重视心血管疾病和糖尿病的共病管理才能有效延缓疾病进展，改善患者的临床结局。近年来，以GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）为代表的新型降糖药物的心血管安全性研究(CVOT)取得了重大突破，不断推动着各大心血管国际指南进行更新，使其成为糖尿病合并心血管疾病或伴有极高危/高危心血管风险患者心血管二级预防和一级预防的重要选择。近期更是有振奋人心的好消息传来！国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了GLP-1RA利拉鲁肽心血管（CV）适应症，这将助力临床医生更好地进行心血管疾病和糖尿病的共病管理，迈入糖心共治新时代！

 

　　现实严峻：心血管疾病合并糖尿病的共病管理面临挑战

 

　　糖尿病是心血管疾病的独立危险因素。多项研究显示中国冠心病患者中，相当比例的患者合并糖尿病[1-3](图1)。同时心血管疾病是糖尿病最常见和最主要的死亡原因，大庆研究随访23年结果显示，中国有47.5%的男性和49.7%的女性糖尿病患者最终死于心血管疾病[4]。

 

　　合并糖尿病的冠心病患者更易合并左主干病变和多支血管病变，且冠状动脉病变更为弥漫，常常累及小血管、预后更差[5]。因此，心血管疾病合并糖尿病必须重视早期进行共病管理及危险因素的干预，才能延缓疾病进展，改善患者结局。

 

图1. 中国冠心病患者中，相当比例的患者合并糖尿病

 

　　燃起希望：新型降糖药物CVOT研究结果为共病管理带来新希望

 

　　目前各国主要临床指南均推荐糖尿病合并心血管疾病(CVD)的患者应执行多因素综合管理，即降压、调脂、抗血小板、降糖、戒烟及运动和饮食等综合治疗。然而即使在接受相同抗动脉粥样硬化标准治疗措施下，糖尿病患者的心血管残余风险仍然高于非糖尿病患者[6]。而既往的强化降糖循证研究如ADVANCE和ACCORD研究等显示强化降糖治疗策略并未改善糖尿病患者远期大血管结局。甚至由罗格列酮引发的降糖药物心血管安全性一度引发人们的担忧。

 

　　近年来，以GLP-1RA为代表的新型降糖药物CVOT研究不仅验证了药物安全性而且在合并心血管疾病或心血管高危风险的糖尿病患者中获得了显著的心血管收益，推动了心血管疾病合并糖尿病治疗进入到了新的阶段。新型降糖药物迅速成为心血管疾病合并糖尿病共病管理的希望之选。

 

　　深刻变革：CVOT研究 推动指南变革，新型降糖药物成为治疗首选

 

　　2018年美国心脏病学学会（ACC）率先发布了《降低2型糖尿病（T2DM）合并粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者心血管风险的新型治疗决策路径专家共识》，提出心血管疾病合并糖尿病的患者除了进行传统的生活方式调整、降压、调脂、抗血小板和降糖治疗外应同时联合已证实心血管获益的新型降糖药物以改善远期心血管结局，首次将新型降糖药物如GLP-1RA列入了心血管疾病的管理路径[7]。随后2019年ACC/美国心脏协会（AHA）心血管一级预防指南更是推荐新型降糖药物如GLP-1RA可考虑用于T2DM患者心血管疾病一级预防[8]。

 

　　2019 年欧洲心脏病学学会（ESC）携手欧洲糖尿病研究协会（EASD）共同发布的《糖尿病、糖尿病前期与心血管疾病管理指南》将此类药物的推荐进一步提升，推荐对于已应用二甲双胍治疗、合并ASCVD 或伴极高危/高危心血管风险的T2DM患者，无论HbA1c是否达标，均应加用已证实心血管获益的新型降糖药物如GLP-1RA；对于新诊断未接受药物治疗的2型糖尿病患者，如果合并ASCVD 或伴极高危/高危心血管风险，可直接启动已证实心血管获益的新型降糖药物如GLP-1RA作为一线治疗。该指南推荐T2DM伴ASCVD或高危/极高危心血管风险的患者使用利拉鲁肽以减少心血管事件(ⅠA推荐)和死亡风险(ⅠB推荐) [9]。

 

　　权威认可：利拉鲁肽心血管适应症 中国获批，成为共病管理的有力武器

 

　　利拉鲁肽是全球首个被证实具有心血管获益的GLP-1RA，近期基于其CVOT研究-LEADER研究结果，NMPA正式批准了利拉鲁肽的心血管适应症，即用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险，成为心血管疾病合并糖尿病患者共病管理的治疗选择。

 

　　LEADER 研究是一项多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照试验，入选了包括中国在内的32个国家的9340例合并心血管疾病或伴心血管高危因素的T2DM患者，随机分为利拉鲁肽治疗组（标准治疗联合利拉鲁肽，中位使用剂量为1.78 mg/日）或安慰剂组（标准治疗联合安慰剂）。结果显示，中位随访3.8年，中位治疗3.5年，利拉鲁肽在标准治疗的基础上可以显著降低心血管死亡风险22%（HR=0.78，95% CI：0.66~0.93，P=0.007）；降低全因死亡风险15%（HR=0.85，95%CI：0.74~0.97，P=0.02）；降低主要心血管不良事件发生风险13%（HR=0.87，95%CI：0.78~0.97，非劣效检验P<0.001，优效性检验P=0.01)，且利拉鲁肽不增加心力衰竭住院风险[10]（图2）。

 

图2. LEADER研究显示利拉鲁肽显著降低心血管事件和死亡风险

 

　　此外，多项循证证据显示利拉鲁肽可以全面改善心血管危险因素，除有效降糖之外，具备降压、调脂、减重等多重疗效。LEAD 系列研究结果表明，利拉鲁肽单药治疗或与其他降糖药物（二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮） 联合治疗均可显著降低T2DM 患者的HbA1c达1.1%~1.6%；显著降低空腹胆固醇及甘油三酯的水平（P<0.0001）；明显减轻体重2~3 kg[11-16]。LEAD-2 研究显示，与格列美脲相比，利拉鲁肽与二甲双胍联用还可有效减少内脏脂肪达2.4kg，降低内脏脂肪比例达17%（P<0.05）[12]。一项平行、随机、双盲对照研究显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽可显著降低24 小时收缩压达5.73 mm Hg（P=0.007）[17]。

 

　　结 语

 

　　有效对心血管疾病合并糖尿病患者进行共病管理是延缓疾病进展、改善患者结局的关键。近年来不断涌现的新型降糖药物CVOT证据持续推动着众多心血管领域指南共识不断更新，已被证实具有心血管获益的GLP-1RA如利拉鲁肽被多个指南推荐为T2DM患者心血管疾病的二级预防和一级预防用药。此次利拉鲁肽心血管获益适应证获批将助力其成为心血管疾病合并糖尿病共病管理的有力武器，造福更多的患者！

 

　　专家简介

 

 

　　张抒扬  教授

　　北京协和医院心血管内科主任医师教授， 内科学教授，博士生导师

　　北京协和医院党委书记，副院长

　　兼中国医学科学院北京协和医学院副院校长

　　世界医学会理事

　　中华医学会常务理事

　　中国医师协会心血管内科医师分会候任会长

　　中华医学会心血管病分会常委兼秘书长

　　中华医学会内科学分会副主任委员

 

　　参考文献

 

　　1.中国心脏调查组.中华内分泌代谢杂志， 2006，22(1):7-10.

　　2.赵伟. 中国急性心肌梗死患者合并糖尿病的现状、治疗及预后[D].北京协和医学院， 2017.

　　3.Zhou et al. Cardiovasc Diabetol (2018) 17:147.

　　4.Yali An et al. Diabetes Care.2015 Jul;38(7):1365-71.

　　5.Ledru F， et al. J Am Coll Cardiol. 2001 May;37(6):1543-50.

　　6.Sabatine MS， et al. Lancet Diabetes Endocrinol.2017; 5: 941–50.

　　7.SR， et al. J Am Coll Cardiol. 2018 Dec 18;72(24):3200-3223

　　8.Arnett DK， et al. Circulation. 2019 Mar 17.

　　9.Cosentino F， et al. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323.

　　10.Marso SP et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.

　　11.Marre et al. Diabet Med. 2009;26;268–278. (LEAD-1)

　　12.Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32;84–90. (LEAD-2)

　　13.Garber et al. Lancet. 2009;373:473–481. (LEAD-3)

　　14.Zinman et al. Diabetes Care. 2009;32:1224–1230. (LEAD-4);

　　15.Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009;52:2046–2055. (LEAD-5)

　　16.Buse et al. Lancet. 2009;374:39–47. (LEAD-6)

　　17.Liakos， et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21:517–524.