刘飞 杨晓蕾 夏云龙

　　大连医科大学心血管病医院

　　大连医科大学附属第一医院

 

　　随着抗肿瘤药物的研发，癌症治疗效果显著改善，癌症逐渐成为一种慢性疾病，然而随之而来的心血管并发症接踵而至，其中，高血压作为心血管“隐形杀手”，是肿瘤治疗中常见并发症，也是某些癌症的临床表现之一。在抗肿瘤治疗的一众明星药物中，血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂与高血压并发症显著相关。鉴于此类药物的重要性，我们中心回顾学习了文献，并开展了相关实质性的研究工作。

 

　　VEGF抑制剂的历史

 

　　VEGF抑制剂的研发可以追溯至1971年，Judah Folkman博士首先提出抑制肿瘤血管生成能抑制肿瘤的生长与转移，但是没有进行深入研发。直至2004年，第一个VEGF抑制剂——贝伐单抗获得FDA批准，并取得了夺目的抗肿瘤疗效，从此该靶点的肿瘤药物研发进入新时代。2005年以VEGF信号通路的酪氨酸激酶为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）——索拉菲尼获批，随后2006年舒尼替尼获批。但是，VEGF抑制剂的发展伴随着相关心血管事件不断增加，并逐渐引起关注。

 

　　抗肿瘤治疗相关高血压毒性作用的分级

 

　　肿瘤相关高血压的分级与原发性高血压的分级不同。国际肿瘤协会心血管毒性研究小组制定的抗肿瘤治疗相关常见不良反应事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events， CTCAE）定义了抗肿瘤治疗相关高血压的分级。表1是最新版CTCAE的高血压毒性作用分级。

 

表1. 抗肿瘤治疗相关高血压毒性作用的分级

 

　　VEGF抑制剂相关高血压加重的因素

 

　　VEGF抑制剂治疗过程中高血压的发生受多种因素影响。例如：年龄、高血压病史、心血管系统疾病史、肿瘤类型、疼痛或药物（如非甾体类抗炎药或红细胞生成素）应用等。除了高血压并发症，VEGF抑制剂的其他心血管副作用包括：冠心病、心力衰竭、QT间期延长、血栓栓塞或感染等。其中，VEGF抑制剂相关的心力衰竭被认为与高血压诱导的心功能不全相关。因此，管理好VEGF治疗过程中的高血压并发症是减少严重心血管事件的第一道关卡。

 

　　在我院已完成并发表的一项横断面研究中1，纳入近7年2万余癌症患者，发现具有潜在VEGF抑制剂适应症的首诊癌症患者中26%合并高血压（见图1）；

 

图1. 肿瘤患者的心血管合并症分布

 

　　根据我国高血压指南制定的分级及危险分层标准，大多数患者居于III级(75.7%)和很高危 (85.4%)（见图2）；

 

图2. 肿瘤患者的高血压分级及心血管危险分层分布

 

　　其中26%未服用抗高血压药物，34.2%未达到目标血压，且发现分级及危险分层的越高，高血压的控制率越低（见图3）。

 

图3. 肿瘤合并高血压患者的血压控制情况

 

　　此外，应用VEGF抑制剂治疗的患者多数会出现不同程度的血压升高、蛋白尿，因此在启用VEGF抑制剂前后需注重血压监测。

 

　　目前，以临床试验为基础的证据有限，故临床上多半凭经验性用药或按照原发性高血压推荐，综合考虑用药方案。由于血压≥130/80 mm Hg已经显著增加心血管风险，且VEGF抑制剂使用后多数都会引起血压升高，因此血压≥130/80 mm Hg的患者启动VEGF抑制剂治疗前3～7天，可开始降压药物治疗，必要时联合用药。已有的证据已经表明，ACEI、ARB、钙离子阻滞剂是VEGF抑制剂相关高血压的一线用药，利尿剂容易导致电解质紊乱进而导致QT延长，故不推荐，其他现有的降压药物都为慎用。我中心已经开始着手开展VEGF抑制剂相关高血压的临床药物研究，以多中心大规模的临床随机对照研究，解答目前此类高血压治疗的盲区。

 

　　总结

 

　　早期积极干预抗肿瘤药物导致的心血管并发症具有重要意义，它是抗肿瘤药物足量足疗程应用的重要保证，能够改善肿瘤患者的长期生存。但是，目前肿瘤患者中血压升高很多见，却并没有得到及时干预。这主要由于肿瘤科医生对降压药物的使用缺乏经验，而心内科医生对抗肿瘤药物不了解。因此，肿瘤心脏病学科应运而生，我院在夏云龙教授的领导下，建立肿瘤心脏病门诊及MDT会诊机制，使得肿瘤科医生和心内科医生通力合作，积极推进肿瘤心脏病学发展，撰写了《肿瘤心脏病病例集》、《肿瘤心脏病学治疗手册》等，致力于推广肿瘤相关心血管并发症的治疗管理及研究探索，希望为肿瘤患者争取更长的生存时间和更好的生活质量。

 

　　参考文献：

 

　　1. Liu， F. et al. Cancer patients with potential eligibility for vascular endothelial growth factor antagonists use have an increased risk for cardiovascular diseases comorbidities. J Hypertens 38， 426-433， doi:10.1097/HJH.0000000000002277 (2020).

 

大连医科大学心血管病医院——肿瘤心脏病学团队

 

　　专家简介

 

 

　　夏云龙，医学博士，主任医师，二级教授，博士生导师，现任大连医科大学附属第一医院副院长、大连医科大学心血管病医院院长。教育部“长江学者”特聘教授。美国心律学学会委员（FHRS）、欧洲心脏病学会委员（FESC）、中华医学会心血管病学分会委员，中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学组组长、CSCO肿瘤心脏病学专委会候任主任委员、中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会副主任委员、中国医师协会心血管内科医师分会常委、中华医学会心电生理和起搏学分会委员、中华医学会心电生理和起搏分会/中国医师协会心律学分会中青年委员会主任委员等二十余个国家省市级学会委员以上职务。多种国内外医学期刊副主编、编委、特约编委等。先后主持国家自然科学基金项目4项，省市级科研项目7项。在Nature Genetics、Circulation、European Heart Journal、Heart Rhythm等国际知名期刊发表SCI论文90余篇，研究成果先后获得辽宁省科技进步一等奖、二等奖等省市级科技奖励8项。长期从事心脏起搏与电生理、心力衰竭等的机制与诊疗研究，尤其擅长复杂心律失常以及心房颤动的导管射频消融术和心力衰竭心室再同步化治疗等。2016年开始在全国率先倡导并发起肿瘤心脏病学，在肿瘤心脏病学发展中开展大量工作，并逐渐引领中国的肿瘤心脏病学发展获得国际认可。