编者按：2020年8月29日，EMPEROR-Reduced研究[1]结果在欧洲心脏病学学会年会（ESC 2020）上震撼发布，结果显示无论是否合并糖尿病，慢性射血分数减低的心力衰竭（HFrEF）患者在标准治疗基础上应用SGLT2抑制剂恩格列净治疗均能显著降低心血管死亡或因心力衰竭住院的主要复合风险，且恩格列净治疗组肾小球滤过率（GFR）下降速度与严重不良肾脏事件风险均低于安慰剂组。该研究结果再次证实SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗领域的重要价值，有望成为治疗这种疾病的新标准。本刊摘取重要内容，第一时间为您呈现，并同时对中国医学科学院阜外医院张健教授（EMPEROR-Reduced研究中国Leading PI）进行专访，请其详细解读研究结果及其临床意义。

　　新发现：SGLT2抑制剂的抗心力衰竭作用

　　众所周知，SGLT2抑制剂作为新型降糖药物，其主要通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖，同时具有一定的渗透性利尿及其他作用。但该类药物的前期研究给了我们一些重要的提示，例如恩格列净EMPA-REG OUTCOME研究、达格列净DECLARE研究和坎格列净CANVAS研究均证实，无论患者是否合并糖尿病，SGLT2抑制剂在改善2型糖尿病的同时显著减少了ASCVD事件（降低因心力衰竭住院的风险达30%~35%[2]）和严重肾脏不良事件的发生风险（降低幅度达35%~50%[2]），这是其他降糖药物所未见的益处，且这些心肾益处不能用SGLT2抑制剂降低血糖的作用来解释，因为其他具有更强抗高血糖的药物也未发现具有类似的效果[3]。因此，我们假设SGLT2抑制剂可能减缓心脏和肾脏疾病的进展，无需考虑病因，与是否合并糖尿病无关。既往DAPA-HF试验也证实，在不考虑糖尿病患者的情况下，使用达格列净可降低慢性HFrEF患者心血管死亡或因心力衰竭住院的风险。

　　EMPEROR-Reduced试验新数据

　　恩格列净显著降低HFrEF成人患者（包括非糖尿病患者）的心血管死亡和因心力衰竭住院风险，且安全性良好

　　EMPEROR-Reduced研究是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照、事件驱动的临床试验，旨在评估SGLT2抑制剂恩格列净在射血分数降低的慢性心力衰竭（HFrEF）的成人患者(包括非糖尿病患者)中的有效性和安全性。研究共纳入20个国家520个中心的3730例NYHA心功能II~IV级、左心室射血分数≤40%的成人（≥18岁）慢性心力衰竭患者（其中49.8%合并糖尿病），在指南推荐的心力衰竭标准化治疗方法基础上，随机接受恩格列净（10 mg，QD)或安慰剂治疗。治疗中位数随访时间为16个月。主要研究终点为心血管死亡或因心力衰竭住院所组成的复合终点。

　　疗效结果

　　恩格列净显著降低HFrEF成人患者（包括非糖尿病患者）的心血管死亡和因心力衰竭住院风险

　　主要复合终点：恩格列净达到主要复合终点，在标准治疗基础上，CV死亡或首次因HF住院的相对风险下降25%。

　　恩格列净治疗组（1863例）与安慰剂治疗组（1867例）患者主要终点事件发生率分别为19.4%（361例）与24.7%（462例）（HR=0.75；95%CI：0.65~0.86；P＜0.001＝（图1）。恩格列净治疗组与安慰剂治疗组对心血管死亡和首次因心力衰竭住院治疗影响的危险比分别为0.92（95%CI：0.75~1.12）和0.69（95%CI：0.59~0.81）。在试验期间，需使用恩格列净治疗以预防一次主要事件的患者人数为19人（95%CI：13~37）。无论是否合并糖尿病，恩格列净治疗组获益幅度均相同。

图1. 恩格列净显著降低心血管死亡和因心力衰竭住院的主要复合终点

　　确证性次要终点：恩格列净降低因HF首次和复发住院达30%（HR：0.70；95%CI：0.58~0.85；P＜0.001＝（图2）。

　　次要终点：恩格列净通过显著延缓肾功能的减退和减少肾脏结局达50%来保护肾脏。

　　在双盲治疗期间，恩格列净组肾小球滤过率下降速度（–0.55 ml/min/1.73 m2/年 vs. –2.28 ml/min/1.73 m2/年）（组间差异：1.73 ml/min/1.73 m2/年，95%CI：1.10~2.37；P<0.001）与严重不良肾脏事件风险（慢性透析或肾移植或肾小球滤过率的严重持续降低）均低于安慰剂组（HR=0.50；95%CI：0.32~0.77）（图3）。

图2. 恩格列净显著减少因HF首次和复发住院达30%

图3. 肾小球滤过率估值变化

　　安全性结果良好

　　安全性特征与恩格列净的已知安全性特征相似。恩格列净治疗组的低血容量、低血压或低血糖事件均未发现临床有意义的增加。恩格列净治疗组无酮症酸中毒事件的发生。SGLT2抑制剂有增加生殖道感染的风险，但可通过局部或单剂量口服相关药物治疗，通常无需停用SGLT2抑制剂。两治疗组的下肢截肢和骨折的发生率没有差异。恩格列净治疗组中未见到明显的其他治疗心力衰竭药物相关的安全性问题（例如低血压、容量衰竭、肾功能不全、心动过缓和高钾血症）。

　　专家怎么看？

　　1. EMPEROR-Reduced研究选择心血管死亡和因心力衰竭住院复合终点作为其主要终点，您认为此设计背后的考虑是什么？

　　EMPEROR-Reduced研究将心血管死亡和因心力衰竭住院复合终点作为其主要终点符合当前临床研究的整体设计理念。EMPEROR-Reduced研究属于事件驱动的临床试验，其特点在于试验的终止条件为观察到足够多的临床硬终点事件数量。如果单以心血管死亡作为终点的话，那么研究需要的患者数量势必会很大，研究的时间也会很长，但其研究的效率与做一个复合终点研究的效率是一样的。因此，EMPEROR-Reduced研究将心血管死亡和因心力衰竭住院这样一个大家公认的硬指标作为研究的主要复合终点是非常合理的。

　　2. EMPEROR-Reduced研究达成了其主要终点，您认为此结果有何重要临床意义？

　　尽管目前心力衰竭的标准治疗已经在一定程度上改善了患者的预后，但它仍是导致心血管疾病患者死亡的一个重要原因。目前因心力衰竭所导致的再住院率高达24.5%，确诊后1年和5年的死亡率分别高达约20%和50%。因此，我们仍由必要去寻找具有全新作用机制的药物来治疗心力衰竭。具有创新作用机制的SGLT2抑制剂原本是用于治疗2型糖尿病的一种降糖药物。前期研究提示它在心肾方面具有显著的益处，在EMPEROR-Reduced研究中也确实取得了良好的效果：无论是否合并糖尿病，慢性射血分数减低的心力衰竭（HFrEF）患者在标准治疗基础上应用恩格列净治疗均能显著降低心血管死亡或因心力衰竭住院风险。EMPEROR-Reduced研究结果再次论证了SGLT2抑制剂在慢性心力衰竭治疗中的重要价值，这给这类患者的预后改善提供了一种额外的治疗选择，可以提高生存率并减少住院需求。相信在未来的临床应用中，只要我们选择合适的患者和合适的标准治疗，就会有很多的心力衰竭患者从中获益。我们也期待SGLT2抑制剂能尽快纳入到心力衰竭的标准治疗方案中，为心力衰竭患者造福。

　　此外，值得一提的是，EMPEROR-Reduced研究是一项国际多中心研究，我们中国也参与其中，而且是纳入患者较多的一个国家。尽管我们批准得比较晚，参与得也比较晚，但我们在中国的整个试验进度和所做的试验资料，都是非常好的，也因此得到了国际同行的高度认可。从研究结果上看，SGLT2抑制剂的获益并无显著的种族差异。后期将会看到中国亚组的结果。

　　3.您认为EMPEROR-Reduced研究为何将GFR（CKD-EPI）相对于基线的变化作为确证性次要终点之一？该终点达到阳性结果有何临床意义？

　　我们经常说“心肾不分家”，对于2型糖尿病和心力衰竭患者更是如此。由于长期受到糖尿病和/或心力衰竭的影响，患者肾脏功能也容易受到影响，尤其是慢性心力衰竭患者，反反复复出现的急性失代偿，每次都会引发一次严重的急性肾损伤。因此，肾脏功能是心力衰竭患者必须要考虑的一个重要因素。此外，SGLT2抑制剂的作用靶点也在肾脏，其对肾脏功能的影响和作用，不仅仅关乎安全性标准，更是值得我们去深思的问题。

　　EMPEROR-Reduced研究将GFR（CKD-EPI）相对于基线的变化作为确证性次要终点得出了阳性的结果，证实恩格列净治疗组的估计GFR下降率显著低于安慰剂治疗组。也就是说，无论是否合并糖尿病，慢性心力衰竭患者在一年内的肾脏功能是有所受损的，但恩格列净治疗组的肾功能减退明显低于未服用恩格列净的安慰剂治疗组，这也提示恩格列净具有潜在的肾脏功能的保护作用。

　　临床启示：SGLT2抑制剂在心力衰竭患者中应用前景广泛

　　心力衰竭是一种常见但非常严重的慢性心血管疾病，它会导致严重的残疾，同时威胁着全世界数百万人的生命。心力衰竭被视为心血管疾病的最后一道防线。该领域存在着严重未满足的医疗需求。具有全新作用机制的SGLT2抑制剂在心力衰竭领域的益处逐渐被发掘出来。EMPEROR-Reduced试验的阳性结果再次证实，SGLT2抑制剂恩格列净可显著降低NYHA心功能II~IV级、左心室射血分数≤40%的成人慢性心力衰竭患者的心血管死亡和因心力衰竭住院的复合风险，提示其在改善有这种疾病的成年人生活方面可能发挥潜在的作用，并有潜力成为治疗这种疾病的新标准，这将是对现有治疗方法的一个有意义的补充。目前，加拿大心脏学会（CCS）与加拿大心力衰竭学会（CHFS）对2017年加拿大心力衰竭指南进行了部分更新，已将SGLT2抑制剂作为慢性心力衰竭的推荐用药之一。鉴于SGLT2抑制剂目前广泛的心血管和肾脏保护获益的有力证据，包括无糖尿病的HFrEF患者中，SGLT2抑制剂也不应再被认为只是一种降糖药物。心内科医生及心力衰竭专家应迅速熟悉该药物在合适的心力衰竭患者中的应用，遵循指南进行监测和治疗，将SGLT2抑制剂作为新的重要治疗药物推广到HFrEF（包括非糖尿病患者）患者中。

　　参考文献：

　　[1] M. Packer， et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. Presented at 2020 ESC.

　　[2] Zelniker TA， Wiviott SD， Raz I， et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019;393:31-39.

　　[3] Packer M. SGLT2 inhibitors produce cardiorenal benefits by promoting adaptive cellular reprogramming to induce a state of fasting mimicry: a paradigm shift in understanding their mechanism of action. Diabetes Care 2020;43:508-511.