导语：Rate-AF研究表明，在永久性心房颤动（房颤）患者中，地高辛与β受体阻滞剂相比在6个月时未能显著改善患者生活质量，但在12个月时的一些生活质量指标改善相关，且不良事件更少。日前，JAMA全文刊载了该研究的成果。

 

 

　　房颤合并心衰患者的心率控制通常应用β-受体阻滞剂、地高辛或其联合用药。β-受体阻滞剂主要用于其他心血管疾病，尤其是射血分数降低的心力衰竭，因为窦性心律患者的预后改善不分年龄性别。然而，这一发现并未在房颤患者中重复。

　　地高辛通常是二线选择，因为在心力衰竭、左室射血分数（LVEF）降低患者的随机临床试验中，地高辛具有中性致死效应。尽管观察性研究中发现地高辛有安全性问题，但地高辛长期以来仍应用于合并症负担更重、需要额外治疗或不能耐受β受体阻滞剂的患者；所有这些因素都与不良事件风险更高有关。

　　Rate-AF试验旨在评价小剂量地高辛或比索洛尔控制心率治疗永久性房颤合并心衰患者的生活质量和症状。2020年ESC大会曾报道该研究随访12个月的结果，与β受体阻滞剂相比，地高辛可显著改善永久性房颤伴心衰老年患者的症状和NT-proBNP水平。近日，该研究全文刊载于《美国医学会杂志》（JAMA）。

 

　　研究方法

　　这是一项随机、开放标签、盲法终点临床试验，入组了160例60岁以上的永久性房颤患者，这些患者存在呼吸困难症状，NYHA Ⅱ级或以上，随机接受地高辛（n=80，剂量为62.5-250μg/d，平均剂量为161μg/d）或比索洛尔（n=80，剂量为1.25-215mg/d，平均剂量为3.2mg/d）。

　　研究的主要终点是6个月时患者自我报告的生活质量，即采用健康状况调查简表（SF-36 PCS）评估的生活质量（0-100，得分越高生活质量越好），次要终点包括静息心率、EHRA症状分级、NT-proBNP等项目的改善以及不良事件。

 

　　基线特征

　　160例患者的平均年龄为76岁（SD，8岁），女性74例（46%），平均基线心率100/min（SD，18/min），145例（91%）完成试验，150例（94%）纳入主要结果分析。地高辛组和比索洛尔组患者的基线情况平衡良好，但地高辛组患者有更多的心力衰竭症状（61.3% vs 43.8%）（表1）。

　　表1. 患者基线特征

　　用药情况

　　6个月时，地高辛组中有73例（96%）患者仍在服用该药，平均剂量为161μg/d（SD，55μg/d），地高辛平均浓度为0.78 ng/ml（SD，0.31 ng/ml）；比索洛尔组中有66例（89%）患者仍在服用该药，平均剂量为3.2 mg/d（SD，1.8 mg/d）。12个月时的用药情况相似。

　　在试验过程中，地高辛组有5例（6.8%）需要其他的心率控制药物，而比索洛尔组有1例（1.4%）。12个月时，发现7例（4.8%）出现窦性心律（地高辛组2例，比索洛尔组5例），3例退出研究，1例不能参加随访（图1）。

图1. 研究设计和入组情况

　　主要终点

　　在英国人群中，地高辛组6个月时的平均SF-36 PCS得分为31.9（SD，11.7），比索洛尔组为29.7（SD，11.4）（表2）。两组之间没有显著差异（校正后的平均差异为1.4，95%CI：?1.1~3.8；P=0.28），且在亚组分析中也没有显著差异。

 

表2. 主要终点：6个月时的生活质量（SF-36 PCS）

　　次要终点

　　生活质量

　　在6个月时，两组间的SF-36评分不同组成（如活力、生理机能和一般健康状况）均无显著差异。但12个月时，地高辛组患者的SF-36评分活力（差异为3.9，95%CI：0.8~7.0，P=0.01）、一般健康（差异为2.8，95%CI：0~5.6，P=0.05）、身体功能（差异为2.8，95%CI：0~5.7，P=0.05）、生理职能（差异为3.4，95%CI：0~6.9，P=0.05）均显著高于比索洛尔组。地高辛组的欧洲5维健康量表（EuroQoL-5D）得分也明显优于比索洛尔组（差异为5.5，95%CI：0.3~10.6；P=0.04）。AFEQT总分在6个月或12个月时均无差异（表3）。

表3. 12个月时的次要终点

 

　　症状和功能结局

　　在随访期间，地高辛组的改良EHRA功能评分明显优于比索洛尔组（图2），53%的患者在6个月时报告有2级改善，而比索洛尔组为9%（OR=10.3，95%CI：4.0~26.6；P＜0.001），12个月时也有显著性差异（OR=5.3，95%CI：2.5~11.3；P＜0.001）。地高辛组2b级、3级或4级患者仅12例（16.4%），比索洛尔组32例（44.4%）（P＜0.001）。地高辛治疗患者的6分钟步行距离从基线到6个月和12个月均有增加，而比索洛尔组没有增加；但两组间没有显著差异。

图2. 症状分级（EHRA）的变化

　　心功能

　　地高辛组的中位NT-proBNP水平从基线时的1095 pg/ml（IQR，715-1527 pg/ml）降至6个月时的1058 pg/ml（IQR，626-1531 pg/ml），12个月时又降至960 pg/ml（IQR，626-1531 pg/mL）。相比之下，比索洛尔组的中位NT-proBNP水平从基线时的1041 pg/ml（IQR，753-1480 pg/ml）增加到6个月时的1209 pg/ml（IQR，837-1531 pg/ml），12个月时又继续增加到1250 pg/ml（IQR，847-1890 pg/ml）。6个月时两组间差异不显著（P=0.09），但12个月时差异有统计学意义（P=0.005）。两组的平均LVEF均增加，12个月时组间收缩或舒张功能差异无统计学意义。

　　事后分析

　　与比索洛尔组相比，地高辛组在两个时间点的AFEQT日常活动和治疗满意度量表均显著优于比索洛尔组。与比索洛尔组相比，地高辛治疗6个月时（1.5 vs 2.0；校正后平均差异为?0.6，95%CI：?0.7~?0.4；P＜0.001）和12个月时（1.5 vs 2.0，校正后平均差异为?0.6，95%CI：?0.8~?0.4；P＜0.001）。

　　不良事件

　　地高辛组（20例，25%）的≥1级不良事件显著少于比索洛尔组（51例，64%）（χ2=24.91；P＜0.001）。地高辛组治疗相关不良事件总数为29例，比索洛尔组为142例，事后分析发生率为0.30（95%CI：0.15-0.59；P＜0.001）。地高辛组和比索洛尔组判定的严重不良事件总数分别为16例和37例，死亡分别为4例（5.0%）和7例（8.8%）（表4）。

表4. 12个月内临床事件

　　与比索洛尔或其他β受体阻滞剂相比，地高辛组患者因房颤或其他心血管原因的初级保健更少。在地高辛治疗的患者中，没有患者需要起搏器，而比索洛尔有3例（4.2%）需要起搏器。地高辛和比索洛尔分别有33%（平均最长间歇2.8秒）和39%（平均最长间歇3.2秒）出现心电图间歇。

 

　　研究结论

　　在用小剂量地高辛或比索洛尔治疗的有永久性房颤和心力衰竭症状的患者中，6个月时的生活质量无统计学差异。这些发现支持了基于其他终点的治疗决策。

 

　　参考文献：

　　Kotecha D， Bunting KV， Gill SK， et al. Effect of Digoxin vs Bisoprolol for Heart Rate Control in Atrial Fibrillation on Patient-Reported Quality of Life: The RATE-AF Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(24):2497–2508. doi:10.1001/jama.2020.23138