2022年5月，拜耳公司心力衰竭（心衰）新药维立西呱（vericiguat，英文商品名Verquvo，中文商品名唯可同?）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于近期心力衰竭失代偿经静脉药物治疗后病情稳定的射血分数降低（射血分数<45%）的成人症状性慢性心力衰竭患者，以降低心力衰竭住院或需要急诊静脉利尿剂治疗的风险。作为治疗慢性心力衰竭患者的首个可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，维立西呱的全新作用机制再启了“细胞-信号通路”的心衰治疗之路。
2022年5月，拜耳公司心力衰竭（心衰）新药维立西呱（vericiguat，英文商品名Verquvo，中文商品名唯可同®）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于近期心力衰竭失代偿经静脉药物治疗后病情稳定的射血分数降低（射血分数<45%）的成人症状性慢性心力衰竭患者，以降低心力衰竭住院或需要急诊静脉利尿剂治疗的风险。作为治疗慢性心力衰竭患者的首个可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，维立西呱的全新作用机制再启了“细胞-信号通路”的心衰治疗之路。
心衰困境之探讨：
现行标准治疗下，高残余风险怎么办？
心衰作为各种心脏疾病的晚期阶段，是一种复杂的临床综合征，也被喻为心血管事件链的最后一道防线。然而，要守住这道防线面临着巨大挑战。全球范围内心衰发病率逐年升高，我国心衰患者高达1370万[1]，占全世界心衰患者增量的30%，而且整体预后不佳[2]。其中，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）作为心衰的一个主要类型，占我国心衰患者的40%以上[3]。
心衰患者通常会经历“稳定-加重-稳定-再次加重”的疾病发展过程。尽管近30年来，HFrEF药物治疗领域不断取得进展，生存率呈上升趋势，但HFrEF患者死亡率和再住院率的残余风险仍很高。在新近的两项研究PARADIGM-HF和DAPA-HF试验中，即使在现有的心衰治疗中增加了ARNI、SGLT2抑制剂等指南推荐的心衰治疗新药，仍有14.3%~21.8%的HFrEF患者发生心血管死亡或因心衰加重住院（图1）[4，5]。
图1. 现行标准治疗下HFrEF患者的残余风险仍很高
面对高残余风险，如何更彻底打断心衰反复加重的恶性循环，进一步减少心衰加重事件及死亡风险？追根溯源，心衰病理生理机制复杂，涉及多因素、多靶点、多重致病机制，包括神经-内分泌机制激活、代谢-炎症机制紊乱以及细胞-信号机制障碍等。
2021年对几项里程碑性试验的新分析发现，联用不同作用机制的抗心衰药物越多，患者预后越佳[6]。这提示，多机制共同治疗或是突破心衰治疗瓶颈的关键，而目前标准药物治疗主要针对神经、内分泌机制（图2）[7]。临床亟需全新作用机制的药物来打破心衰治疗困境，细胞-信号机制作为全新治疗靶点而备受关注。
图2. 多机制共同治疗或是心衰治疗破局之关键
细胞-信号通路揭秘：NO-sGC-cGMP通路受损在心衰发生发展中究竟有多重要？
1988年，Furchgott、Ignarro和Murad因发现一氧化氮（NO）和cGMP（环磷酸鸟苷）是心血管系统中的信号分子而获得诺贝尔医学和生理学奖。发现NO-sGC-cGMP信号通路为“细胞-信号”的干预机制指引了关键方向[8]。
研究表明，NO-sGC-cGMP信号通路与心血管系统疾病密切相关。内皮细胞在内源性NO合成酶作用下生成内源性NO，NO与sGC结合能促进三磷酸鸟苷（GTP）生成cGMP。在生理状态下，NO-sGC-cGMP途径是内皮功能和心肌能量代谢的主要调节机制，具有抗纤维化、扩张血管、抗心肌肥厚、抑制血小板聚集、维持内皮细胞功能等作用[9]。
在心衰病理生理条件下，患者体内的氧化应激和内皮功能障碍降低了NO的生物有效性和sGC活性，cGMP合成减少，使得NO-sGC-cGMP信号通路受损，导致患者发生心肌功能障碍和心肌重构，并形成恶性循环，致使心衰进展及加重（图3）[9]。
图3. NO-sGC-cGMP信号通路受损与心衰密切相关
然而，修复NO-sGC-cGMP信号通路并非易事。尽管基于心衰患者cGMP信号通路已研发多种可能有效的药物，如NO供体硝酸盐（胞外补充NO）和磷酸二酯酶抑制剂-5（PDE5）抑制剂（下游减少cGMP降解）等，但由于临床获益有限，并不能常规使用或尚未用于慢性心衰治疗。因此，刺激sGC活化成为修复NO-sGC-cGMP信号通路的关键。
唯可同®全新机制：新型sGC刺激剂研发不易，独特机制亮点是什么？
寻找适合心衰患者的sGC刺激剂，这个过程漫长而艰辛。拜耳历经近30年探索，在首个sGC刺激剂基础上不断优化分子结构，于2012年合成、筛选得到维立西呱，又经过10年临床试验之后，维立西呱作为首个用于心衰治疗的sGC刺激剂终于全球上市。
sGC是体内一组使GTP转化为cGMP的酶，维立西呱对sGC具有独特的双重活化作用：①直接刺激：维立西呱可不依赖内源性NO，直接刺激sGC，使cGMP生成增多；②协同作用：维立西呱与内源性NO具有协同作用，增加sGC对NO的敏感性。在心衰患者NO生成相对不足的情况下，双重机制促进产生cGMP，修复NO-sGC-cGMP信号通路，改善血管内皮功能，进而改善心肾等靶器官功能（图4）[10，11]。
图4. 维立西呱的双重作用机制
体外及动物研究证明，维立西呱通过双重作用增加cGMP的生成，具有抗纤维化、改善心脏肥厚作用，可降低血浆BNP水平，同时不影响血压和心率[12-14]。
那么，维立西呱全新机制将为心衰治疗带来怎样的临床获益和改变呢？
破局可期：2021 ESC和2022 AHA/ACC心衰指南迅速纳入sGC刺激剂，心衰治疗新格局已然开启
VICTORIA三期临床研究显示，在充分标准治疗的基础上联合维立西呱，可显著降低HFrEF患者心血管死亡或因心衰住院风险，进一步改善预后[15]。基于这一有力循证医学证据，2021 ESC心衰指南迅速首次纳入维立西呱用于HFrEF的治疗，建议将维立西呱用于NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级，在应用ACEI（或ARNI）、β受体阻滞剂和MRA基础上，仍有心衰恶化患者的联合治疗（图5），以降低心血管死亡或心衰住院风险[16]。2022 AHA/ACC心衰指南也将维立西呱纳入心衰治疗，在选定的高风险HFrEF和已经接受GDMT治疗但近期加重的患者中（NYHA Ⅱ~Ⅳ级，LVEF≤45%，近期因心衰加重住院，使用静脉利尿剂，NT-proBNP升高），可考虑口服可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂（维利西呱）以降低心衰患者的住院率和心血管死亡率[17]。这标志着包含“细胞-信号通路”干预机制的心衰治疗新格局已然开启。
图5. 2021 ESC心衰指南首次纳入维立西呱用于HFrEF的治疗
结语
我国心衰疾病负担沉重，治疗现状不容乐观，HFrEF患者死亡率和再住院率的残余风险仍较高，亟需新的治疗策略。NO-sGC-cGMP信号通路受损在心衰发生发展中起着重要作用，新型sGC刺激剂维立西呱具有独特作用机制，不依赖内源性NO水平直接刺激sGC，同时可与内源性NO协同作用、增加sGC对NO的敏感性，双重作用促进cGMP生成，从而修复NO-sGC-cGMP信号通路，实现靶器官保护、改善心衰预后。维立西呱全新作用机制，开启了心衰治疗的新时代！
参考文献
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2. Bragazzi NL， et al. Eur J Prev Cardiol. 2021; 28(15): 1682-1690.
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4. McMurray JJ， et al. N Engl JMed. 2014; 371(11): 993-1004.
5. McMurray JJ， et al. N Engl J Med. 2019; 381(21):1995-2008.
6. Miller RJH， et al. Can J Cardiol. 2021; 37(4): 632-643.
7. Writing Committee， et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(6): 772-810.
8. Beavo JA， et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; 3(9): 710-718.
9. 皮淑芳， 等. 世界临床药物. 2021; 42(4): 237-240.
10. Follmann M， et al. Angew Chem Int Ed Engl. 2013; 52(36): 9442-9462.
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12. Follmann M， et al. J Med Chem. 2017; 60(12): 5146-5161.
13. Mathar I， et al. Circulation. 2018; 138 Suppl-1: A15553
14. Mathar I， et al. AHA Chicago – November 2018. Scientific Sessions.
15. Armstrong PW， et al. N Engl J Med. 2020; 382(20): 1883-1893.
16. McDonagh TA， et al. Eur Heart J. 2021; 42(36): 3599-3726.
17. Heidenreich PA， et al. J Am Coll Cardiol. 2022; 79(17): e263-e421.
京公网安备 11010502033353号