衰竭的心脏传统上被描述为代谢失灵和缺氧，导致能量不足和收缩功能障碍。目前的代谢调节剂疗法旨在通过增加三磷酸腺苷（ATP）产生的氧效率增加葡萄糖氧化，结果不一。Circulation杂志最新发表的一项研究发现，非缺血性心力衰竭患者，仍保留显著的心脏代谢灵活性。这一发现对于目前心力衰竭代谢疗法的基本原理提出挑战，提示促进脂肪酸氧化的策略可能成为未来疗法的基础。

研究方法

研究纳入20名非缺血性心力衰竭患者和10名健康受试者进行静脉输注，目的是控制心脏代谢底物的供应。20例射血分数降低（HFrEF）的非缺血性心力衰竭患者[左室射血分数（LVEF）34.9±9.1]，分别接受胰岛素+葡萄糖输注（I+G）或脂肪乳剂输注。使用无创心脏磁共振（CMR）和磷-31磁共振波谱（31P-MRS）测量收缩力、磷酸肌酸（PCr）/ATP比值（PCr/ATP）和肌酸激酶（CK）通量。招募另外9名志愿者（其中5名接受CMR/31P-MRS协议），计划植入心脏再同步治疗起搏器，在植入器械时进一步测量心脏氧和底物的使用以及左室功能。入组标准为症状性心力衰竭，超声心动图或CMR定义的LVEF＜40%。排除缺血是HFrEF主要原因的心力衰竭患者、有左室功能障碍或其他心脏疾病诊断的健康人。

研究结果

健康受试者中，与I+G输注相比，脂肪乳剂引起循环中非酯化脂肪酸升高（3.06±0.65 vs. 0.13±0.1 mmol/L；P＜0.0001），并伴有较高的LVEF（63±3.4 vs. 58.1±3.8；P=0.001）。PCr/ATP比值无显著差异（1.98±0.34 vs 2.05±0.3；P=0.57），但CK一级速率常数升高（0.34±0.13 vs. 0.21±0.09/s；P=0.02），有CK通量增加的趋势（3.45±1.48 vs. 2.37±0.93 µmol/g/s；P=0.05）。

心力衰竭受试者中，基线数据见表1。当比较有创性和无创性HFrEF队列时，任何基线测量均无显著差异。纽约心功能中位分级II级，两组中位基线射血分数为35%。所有患者均接受最大耐受剂量的目标导向药物治疗。

当脂肪乳剂输注增加左主干动脉长链脂肪酸（LCFA）供应时（图1A和3E），心肌LCFA摄取更高，葡萄糖摄取比I+G输注期间低2倍以上（均P＜0.05，图1C）。静息时，心脏摄取与两种LCFA的动脉供应相关（r=0.74，P＜0.001，图1D）和葡萄糖（r=0.43，P=0.06）。胰岛素仅在I+G输注期间被心脏吸收（图1E）。此外，动静脉样本的代谢组学分析显示，长链脂肪酰基肉碱仅在脂肪乳剂输注期间由心脏产生（图1F；P＜0.01）。此外，跨心脏呼吸商（RQ）在脂肪乳剂输注期间显著低于I+G输注期间（0.78±0.2 vs. 1.0±0.3；P＜0.01），显示出氧化底物的变化（图1G）。

当工作负荷改变时，衰竭的心脏也显示出明显的底物代谢灵活性。在I+G输注和AAI起搏期间（100 bpm，图2A），增加的工作负荷（图2A）与LCFA摄取增加70%（P=0.05，图2B）和脂肪酸氧化（FAO）增加（RQ从1.0±0.3减少到0.81±0.3；P＜0.01，图2C）相关，尽管供应量没有变化、且LCFA通量很低（图2D）。在脂肪乳剂输注期间，AAI起搏再次增加工作负荷（图2E），但未显著改变底物供应或使用（图2F~2H）。然而，有进一步增加酮摄取的趋势（74%；P=0.12）。总之，这表明在动脉底物供应和心脏工作负荷的变化过程中，代偿性非缺血性心力衰竭伴重度左室收缩功能障碍的患者，保持底物代谢的灵活性。

与I+G相比，脂肪乳剂输注与心肌PCr/ATP比值增加相关（1.86±0.25 vs. 2.01±0.33；P=0.016，图3A和3B）。结合CK kf的数值增加（3%；图3C），心肌ATP输送的绝对值较高，但无统计学意义（P=0.25，图3D）。心肌PCr/ATP比值与输注期间的静脉底物浓度（图3E和3F）和心输出量（图3G）相关。CK流量与静息心率压力乘积相关（r=0.67，P＜0.001，图3G）。

与I+G输注相比（未观察到LVEF变化），脂肪乳剂输注导致无创CMR (LVEF增加6.3%；所有P＜0.05，图4A~4F)和有创性测量[LVDP 8 mmHg；P＜0.05，压力变化/时间变化（dp/dt）+6%；P=0.08，图4H和4I]均显示左室收缩功能增加。静息时，输注脂肪乳剂后舒张功能也有改善（P＜0.05，图4J和4K）。这些收缩和舒张功能的改善并没有改变左心室舒张末压（P=0.27，图4L）或收缩压（基线，125±17；I+G，119±20；脂肪乳剂，122±20 mmHg；P=0.27）。在应力下可以看到类似的模式（图5A~5L）。在脂肪乳剂和AAI起搏期间，记录到较大的LVDP（10 mmHg；P=0.04，图5I）和+dp/dt（P=0.06；图5J）。与I+G输注相比，负荷舒张功能也得到改善（dp/dt；P＜0.01，图5K），同样没有LV舒张末期压力的差异（图5L）。这表明，至少在短期内，促进FAO改善收缩功能。

研究结论

研究结果表明，即使在射血分数降低、收缩功能严重受损的非缺血性心力衰竭患者中，仍保留显著心脏代谢灵活性，包括改变底物使用以匹配动脉供应和工作负荷变化的能力。LCFA摄取和氧化的增加与心肌能量学和收缩性的改善相关。研究发现挑战了现有心力衰竭代谢疗法的基本原理，并表明促进脂肪酸氧化的策略可能成为未来疗法的基础。

参考文献

William D Watson， Peregrine G Green， Andrew J M Lewis et al.Retained Metabolic Flexibility of the Failing Human Heart. PMID: 37199155 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062166