替罗非班到辛伐他汀（A TO Z）试验的Z阶段研究结果既带来了积极的信息，也引起了一些争议。较高剂量辛伐他汀的治疗能减少心血管疾病引起死亡的主要联合终点—心肌梗死以及急性冠脉综合征再度入院和中风的发生，但未达统计学显著性。此外，高剂量辛伐他汀治疗组的心肌相关不良反应发生率增加了。 虽然上述发现比较令人吃惊，专家们还是认为这些结果并不能否认以前研究中显示的早期高剂量他汀治疗所带来的好处。他们仍然建议在预防未来心血管事件发生时采取积极的早期降脂治疗，但对80mg剂量辛伐他汀的使用应该谨慎。 

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Duke大学医学中心的Michael Blazing博士在相关的记者招待会上表示该研究确实发现早期强化他汀治疗可使联合终点相对降低11%，只是没有达到统计学差异，绝对差异为2.3%，并认为该研究的临床意义在于提醒“医生们在开始他汀治疗时应该考虑从较大剂量开始，采取更有力的措施”。在被要求对这句话进一步解释时，Dr. Blazing 对记者说研究指导委员会“对这一点有意含糊其词……我们推荐的高剂量实际是40mg，而不是80mg”。 

试验的疗效结果和评价 

A TO Z试验是目前最大的在急性冠脉综合征病人中开展的关于强化他汀治疗效果的研究，也是第一个比较使用同一种他汀的不同剂量的临床研究。在Z阶段研究中，4497名病人随机接受了早期强化治疗方案或者保守治疗方案。强化治疗方案包括40mg辛伐他汀使用1个月后，采用80mg维持。保守治疗则包括安慰剂治疗4个月后使用20mg辛伐他汀维持治疗至试验终止。值得注意的是，在该研究中无论辛伐他汀的剂量为20mg、40mg还是80mg，都能显著降低LDL-C的水平（见下图）。 （图：各治疗组低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平的改变） （主要联合终点） （次级和第三终点） A TO Z试验的主要负责人，美国德克萨斯大学西南医学中心的James de Lemos博士在一次新闻发布会上说：“总体上看当然是有改善的趋势的，仅仅是未达到统计学上要求的显著性而已。我认为如果结合PROVE-IT试验的趋势来看，这项结果的确支持这种假说。当你单独看待时，结果就不同了。但总的说来，这两个试验都支持了急性冠脉综合征（ACS）后降低LDL水平是有益的……无论如何，A TO Z 确实支持新指南中LDL-C越低越好的内容，我认为该研究肯定了PROVE-IT的结果……‘越低越好’的理论依据越来越充实，A TO Z研究是PROVE-IT 之后又一证据。” De Lemos还指出，A TO Z试验中血管重建率低于PROVE-IT，很可能成为A TO Z试验结果分析中的干扰数据。PROVE-IT试验中的病人更稳定，而且在血管成形术后；而A TO Z试验中的病人则接受了积极的药物治疗才处于稳定状态，这可能导致他们存在血栓形成的过程。这样的干扰与前四个月中的血栓形成事件有关，从而使得他汀类药物不能产生相同的影响，因此，该试验的情况与PROVE-IT试验相比发生了一些变化。 马萨诸塞州波士顿哈佛医学院副教授Christopher P. Cannon则说“该研究真正的意义在于进一步肯定了‘越低越好’的说法”。Dr. Cannon并没有参加A TO Z研究，但曾是PROVE IT-TIMI 22试验的主要研究者，该项研究结果表明高剂量阿托伐他汀可使LDL-C明显降低，和本试验高剂量辛伐他汀组一样，也达到了62mg/dl(1.60mmol/L)，同时强化阿托伐他汀治疗使由全因死亡，心肌梗死，明确的不稳定心绞痛或卒中构成的联合终点相对风险降低16%。 英国圣乔治医学院的Juan Carlos Kaski博士在评价这项试验时说，治疗的确实现了大幅度降低LDL胆固醇水平，这使得不够显著的主要终点结果“有些令人失望”。Kaski说：“我关心的是在头4个月间，这两种治疗中没有明显差别，要知道有一个组接受的是安慰剂治疗。”他指出MIRACL试验显示4个月时有16%的相同终点减少，PROVE-IT试验中的事件曲线也早在30天的时候开始分离。（编者注：MIRACL试验是阿托伐他汀80mg与安慰剂组全程比较，PROVE-IT试验则是阿托伐他汀80mg与普伐他汀40mg的比较—都与A TO Z试验中辛伐他汀本身高剂量与低剂量比较的设计有较大差异。） 研究人员对4个月时和24个月时的对比评价采用了事后重新假设分析，分析结果显示主要终点曲线开始分离。在此期间，80mg辛伐他汀治疗组的主要联合终点比20mg组减少了25%，具有统计学显著性。（主要联合终点条件性分析：4个月到24个月） Blazing说事后重新假设分析提供了对未来试验预期结果的一种暗示。两项即将开展的试验—SEARCH（高低剂量辛伐他汀的比较）和TNT（高低剂量的阿托伐他汀的比较）—可以在使用相同药物时更好的研究保守降脂治疗或强化降脂治疗的效果。 

如何看待肌病发生率的增加？ 

Blazing说，与安慰剂即20mg组相比，80mg 辛伐他汀组中，AST和ALT的连续性升高（超过正常值三倍）的情况较多。但是，他说因为上述现象而终止参与试验的比率则比较低。高剂量辛伐他汀组中的9名病人出现了心肌病的副作用，而20mg辛伐他汀组只有1名出现这种症状。这两组中的差异在统计学上有显著意义。其中3例病人达到了横纹肌溶解的标准，但Blazing说其中两位病人有前期暴露的因素并且/或接受了已知可造成心肌病风险增加的不适当的药物治疗。（安全性） Blazing说，所有接受高剂量他汀类药物治疗的病人都应受到严密的监控，观察可能发生的不良反应。然而，他说PROVE-IT的研究结果已经表明他汀类药物的使用应当在急性冠脉综合征病人入院时及早进行，并且考虑使用超过建议起始剂量的药物，这样能减少死亡和主要心血管事件的发生，并且在大多数病人中耐受性良好。 Kaski则表示80mg辛伐他汀治疗方案的安全性仍需进一步的试验加以证实，他举例说MIRACL和PROVE-IT试验中都使用了80mg的阿托伐他汀，但没有出现心肌病。（编者注：与A TO Z试验设计不同的是，在PROVE-IT试验中，如果病人出现肝功能异常、肌酸激酶水平升高或肌痛症状，则两种试验药物的剂量都允许减半。PROVE-IT试验中阿托伐他汀80mg组因肌痛退出研究的发生率为3.3%。） Cleveland医院的Dr. Nissen 则指出，“应该强调的是一系列临床试验表明辛伐他汀在剂量达40 mg/d时安全性和有效性都十分出色，但目前看来使用辛伐他汀80mg/d的剂量时应该谨慎一些。” 

FDA对A TO Z 试验的评价 

基于对在JAMA杂志上发表的A TO Z试验论文的回顾，美国FDA对A TO Z试验作出了以下的声明： “已发表的文献是试验结果的真实报告。该试验严格说来，并未“赢得”对主要试验假设的证实，作者因此推测了各种潜在原因。” “此次试验结果与原先的类似试验基本一致，无论是使用Zocor(辛伐他汀)还是其他的他汀类药物，都显示了强化降脂治疗比保守治疗具有更多益处。” “根据以往的其他试验数据，辛伐他汀与肌肉不良反应相关的安全性研究结果是预料之中的。个别发生严重肌肉损害的病例大都存在公认的诱发因素及致复杂化的因素。我们将继续监测所有药物的不良反应，监测他汀类药物的肌肉不良反应。” “现在我们相信，Zocor的使用说明正确表达了在允许剂量范围内，其所带来的风险和益处的变化；也包含了关于其安全性的正确信息。”