相关幻灯片：CCB肾科应用前景—从理论到实践的开拓 

美国、欧洲以及中国的高血压防治指南均指出：为了有效地防止靶器官损害，要求每天24小时内血压稳定于目标范围内，如此可以防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高而致猝死、卒中或心脏病发作。要达到此目的，最好使用一天一次给药而有持续24小时作用的药物。其标志之一是降压谷峰比值>50%，同时此类药物还可简化治疗，增加患者的依从性。 

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钙通道阻滞剂（CCB）是目前被广泛应用的一种优秀的降压药物，层出不穷的临床试验不断证明了CCB的出色表现和临床应用价值。CCB主要通过扩张小动脉，降低外周血管张力来达到降压目的，因此几乎不影响其他重要器官如心、脑、肾的血流量。CCB对脂质、糖代谢过程也无影响，特别适用于合并高脂血症和糖尿病的患者。CCB几乎都在肝脏代谢，因此肾功能不全者可使用。当前临床上最常用的CCB大都是缓释和长效剂型，如硝苯地平控释片30mg~60mg，每日1次；非洛地平缓释片5mg~10mg，每日1次；氨氯地平5mg~10mg，每日1次。 下面，就让我们讨论一下为何长效制剂成为CCB的流行趋势？“长效”是否就是越长越好？ 

半衰期过短：潜伏的心肌缺血危险? 

基于对钙离子通道在高血压和动脉硬化发病过程中的作用的认识，一系列的钙通道阻滞剂（CCB）被应用于临床，它们能有效降低血压。以硝苯地平为代表的第一代短效CCB尽管没有经过严格的临床试验的检验，却曾被广泛地用于治疗伴有心肌梗死、不稳定性心绞痛和心力衰竭等情况的高危高血压患者。普通硝苯地平的半衰期仅为3~5小时。 八十年代初期，研究发现CCB类药物能够消除冠脉痉挛，增加心绞痛患者的运动耐量，并且保护缺血心肌的功能。这些证据似乎支持短效CCB在这些患者中的使用，短效硝苯地平“心痛定”风靡一时。 上世纪八十年代后期发表的一些研究结果就显示了短效CCB在高危和普通高血压患者中的风险。包括TRENT，HINT，SPRINT-I和SPRINT-II等前瞻性随机对照试验都没有发现短效硝苯地平能减少心梗患者的死亡风险，其中HINT试验还因为短效硝苯地平治疗组的患者心梗复发几率显著高于美托洛尔治疗组而提前终止了试验。 但是1995年发表的一项病例对照研究（Psaty BM等）首先发现与使用利尿剂和β受体阻滞剂相比，使用CCB虽然可以降低血压，但患者发生心梗的风险增加了60%。随后的几项观察性研究提示，短效钙通道阻滞剂与冠脉事件的危险性增加相关。同年，Furberg CD等在《Circulation》杂志发表了一篇关于短效硝苯地平临床研究的荟萃分析，结果显示，硝苯地平会增加冠心病患者的总死亡率，并且与剂量相关。作者指出尽管短效CCB种类繁多，但具有共同的性质，包括： （1）加重心肌缺血。早在1978年就有报告指出硝苯地平可能造成心绞痛症状加重。1993年Egstrup等指出，硝苯地平能加重存在侧枝血供的患者的心肌缺血。 （2）负性肌力作用。可能激活肾素-血管紧张素系统。 （3）致心律失常作用。激活交感神经系统和肾素系统能引发心律失常。 （4）促出血作用。钙通道阻滞剂具有一定的抗血小板作用，并造成血管扩张影响止血。 （5）造成显著的低血压。作者在文章中写道：“在这些作用的背后，最根本的机制可能是短效CCB能提高交感兴奋性”，“这些短效制剂会引起血压的波动，继而引起交感神经兴奋性的波动。” 作者认为这些数据应该引起临床医生的警惕， “既然该药物已经被证明对一些患者有害，那这种药物也不应该在其他的患者中使用，除非被证明在这些患者中是安全的。”这篇文章在医学界引起了一场关于CCB长期安全性的争论，并在媒体中被广泛报道。 虽有反对意见认为Furberg等人的荟萃分析存在许多的不足，美国国立心肺和血液研究所和FDA还是先后对短效双氢吡啶类CCB的使用提出了警告。 1995年发表的一项纳入了906位老年高血压患者（已除去高危和低危患者）的研究（Pahor等）表明与β受体阻滞剂相比，用硝苯地平的患者的总死亡率要高70%。 1996年，时任英国高血压协会主席的Beevers DG等在《英国医学杂志》的一篇评论中写道：“我们应该避免在患者中使用大剂量的短效CCB，特别是在β受体阻滞剂能够控制住血压的患者中。” 随后，1997年日本Kinki大学的Kinji Ishikawa等发表的一项包括1115位受试者的研究表明在心梗后患者中使用短效硝苯地平会增加心脏事件的发生率达24%，其中主要是不断加重的心绞痛。1998年哈佛大学的Karin B. Michels等发表的一项荟萃分析也显示短效硝苯地平会增加稳定型心绞痛患者发生心脏事件的风险。 长期广泛使用的CCB类药物似乎被归入了“危险”的药物之中，但是，事情出现了转机，新一代的长效CCB类药物在随后发表的一系列的研究结果中表现出了与短效制剂不同的性质。 

延长半衰期：扫除CCB上空的阴云?

 长效制剂的出现，解决了一些CCB半衰期过短的问题，如硝苯地平缓释片的半衰期就提高到10小时以上。 Furberg在他的那篇荟萃分析中提出：“短效CCB给患者带来的风险可以推广到长效CCB。”但是许多专家并不同意这一观点，Franz H. Messerli在《Circulation》上的一篇评论中指出了Furberg的研究的不足。首先，荟萃分析应该只包括那些受试者的风险相似的研究，而Furberg等却将稳定型心绞痛患者、心梗和不稳定心绞痛患者同时进行分析；其次，分析纳入的研究应该是随机选取的，而这篇不是；第三，这篇分析存在错误。在《内科学年鉴》上的另一篇文章中，Messerli还写道：即使对短效制剂来说事情确实如此，但没有证据证明这一结论适用于长效CCB，因为长效制剂“激活神经内分泌系统的效果不明显，因此副作用较小。” 在Beevers的评论后所附的编者按中，《英国医学杂志》的编者也指出Beevers引用的研究规模偏小，同时忽略了广泛使用的长效CCB，以及CCB的抗血小板和抗血管痉挛作用可能对患者带来的益处，而且双氢吡啶类CCB具有不影响血脂和糖代谢的优点，适用范围广，几乎没有绝对禁忌症。后来的一些大型临床试验也证明短效CCB的结果并不能推广到长效制剂。 在V-HeFT-III试验中，450位已接受良好治疗的慢性心衰患者随机分为两组，接受非洛地平缓释剂（ER）（半衰期26~37小时）或安慰剂治疗3到39个月，结果显示非洛地平ER能有效降低血压，增加患者的心脏射血分数，降低心房钠肽水平，而且能防止患者运动耐量和生活质量的恶化。并且在这患者中非洛地平ER的耐受性良好。研究者Cohn JN等回顾以往的研究指出α阻滞剂和硝苯地平都不能达到非洛地平ER的效果，还特别指出在研究的患者中，非洛地平ER不会增加心率，反而会减缓心率，其原因可能与药物的缓慢释放有关。 另外， 最近的ACTION 试验和CAMELOT试验也证明了长效CCB在冠心病患者中的安全性。这两项试验都是在冠心病患者中进行的随机临床试验，两项试验总的结果有很高的相似性。它们表明，长效二氢吡啶类钙拮抗剂长期用于冠心病患者是安全和有益的；它们不会增加心肌梗死、脑卒中或死亡的危险，还能显著减少多种心血管病事件。此外，冠心病患者对于长期服用钙拮抗剂的依从性良好。虽然在这两个试验中两种药物都没有降低总死亡率，但研究者认为这是因为大部分受试者在试验之前都接受了最佳的降血压和其他的风险控制治疗，心血管风险已接近于正常人群，要想加用一种药物就进一步降低死亡率并不现实。 INSIGHT试验结果表明，长效CCB与利尿剂都可以使血压降到WHO/ISH推荐的标准，但是两者对代谢的影响却存在显著性差异，利尿剂增加了代谢的异常指标，而长效CCB对代谢不产生不良影响。如果病人合并糖尿病和高血压，可以首选ACEI及ARB，在未达到目标值时，应加用CCB，长期应用CCB治疗高血压伴糖尿病，能给患者带来更大的益处。而且，长效CCB不会增加颈动脉内膜增厚进展的速度，而利尿剂却相反。 

长效与稳效：平稳降低血压是关键? 

上述临床试验都证明了长效CCB不仅能有效的降低患者血压，还能降低患者的心血管风险。如此看来，短效CCB的结果并不能简单的推广到长效制剂。究其原因，英国的Meredith等认为“降压药物的实际效果与血药浓度和患者反应有关，而血药浓度和患者服药后血压波动的谷峰比则反映了这一关系。” 来自加拿大的Myers认为：CCB类药物的降压效果与血药浓度相关，短效制剂如硝苯地平虽能快速降低血压，但也会造成交感神经系统的激活，同时容易产生与血管扩张相关的副作用，如潮红、心悸、下肢水肿和头痛等。但是长效CCB则不同，不仅药效持续时间长，而且不像短效制剂有一个突然的血管扩张作用，这些药物的血药浓度的谷峰比接近于1，在服药间期提供稳定的降压效果，因此对交感神经系统的激活和副作用也显著的减少，患者的耐受性较好。 荷兰的Zwieten也认为“反应性的心动过速实际上是源于药物作用的速度而不是持续时间。长效制剂起作用速度慢，可以减少副作用的发生。” 意大利的Guido Grassi等通过检测患者在服药后的血液肾上腺素和压力反射来研究药物对交感神经系统的激活作用，发现每日口服一次的长效CCB在服药早期可能造成交感兴奋性增加，但是这种增加在血压控制稳定后8周时明显减弱并最终消失。因此长期接受治疗的患者交感兴奋性的平均水平与治疗前是相当的。作者指出： （1）不同的CCB对交感神经有不同的激活作用； （2）这种不同作用只有在长期治疗后才能显现出来； （3）一些CCB在长期使用后交感激活作用可渐渐消失，从而避免了不良心血管后果的发生。 因此，稳定地降低血压，成为长效CCB具有良好安全性的关键。对多种长效CCB的研究表明，长效CCB具有良好的谷峰比<