编者按：2019年4月11~13日，第十九次中国脑血管大会（CCCD 2019）于南京召开。众多国内外著名脑血管病专家、学者齐聚盛会，交流、共享最新研究动态。东部战区总医院、中国科学技术大学附属第一医院刘新峰教授在全体大会上发表专题报告，对急性脑梗死的血管内介入治疗指南推荐等问题进行了精彩解读。

 

东部战区总医院、中国科学技术大学附属第一医院 刘新峰教授

 

　　2017年11月，《新英格兰医学杂志》发表来自T.G. Jovin和R.G. Nogueira领衔的DAWN研究结果：发病6~24 h且临床功能缺损与梗死体积不匹配的急性前循环大血管闭塞患者，血管内治疗联合标准药物治疗90天良好预后优于单纯标准药物治疗。DAWN研究结果的出炉在卒中领域引发广泛热议，血管内治疗的时间窗是否会重新定义？时间是否不再是判断进行血管内治疗的唯一标准？是否有其他判断进行血管内治疗的方法？刘新峰教授从以下方面进行回答。

 

 

　　2014年12月~2015年4月，MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND–IA、SWIFT–PRIME、REVASCAT研究结果相继发表：对于发病6 h以内的急性前循环大血管闭塞，血管内介入治疗有效性优于标准药物治疗。2016年THRACE试验也继续证实了这一点。在这场被誉为“卒中治疗的革命”之后，世界各国卒中管理指南推荐发病6 h为血管内治疗的时间窗。6 h的治疗时间窗应运而生。随后，一篇对MR CLEAN的数据分析研究显示，发病后6.3 h内进行血管开通，结果依然有统计学意义。HERMES研究发现，发病7.3 h内进行血管内治疗可获益。DAWN研究表明，即使发病在24 h内，也可获得良好预后。从6 h，到7.3 h，再到24 h，血管内治疗时间窗不断拓宽，人们不禁想问一句："How long is too long？"

 

 

 

　　时间窗扩大，结果仍可观

 

　　DAWN研究中，血管内治疗组患者的发病时间中位数是12.2 h，血管再通率84%，症状性出血（sICH）6%，90天良好功能预后（mRS 0~2）49%，90天死亡率19%。在此之前，MR CLEAN等五大研究的荟萃分析发现，血管内治疗患者发病时间中位数为195.5 min，血管再通率71%，sICH 4.4%，90天mRS 0~2比例46%，死亡率15.3%。在有效性和安全性方面，DAWN研究同上述时间窗在6 h内的临床试验相似，特别是在良好功能预后方面，DAWN甚至还略高。

 

　　真实世界的情况如何呢？北美多中心回顾性研究NASA，样本量354例，发病至腹股沟穿刺时间（OTT）363.4 min，血管再通率72.5%，sICH 9.9%，90天mRS 0~2比例42%，90天死亡率30.2%。国内多中心回顾性研究ACTUAL纳入698例急性前循环大血管闭塞病例，OTT 271.5 min，血管再通率83%，sICH 15.5%，90天mRS 0~2比例43.6%，90天死亡率25.4%。DAWN各项结果普遍优于这两项观察性研究。DAWN研究的治疗时间窗扩大，但依然有49%的患者可通过血管内治疗获益。OTT延长了，但结果却丝毫不处下风，这颠覆了人们既往的认知，时间的作用意义难道消失不见？

 

　　单纯时间窗作用的弱化

 

　　时间窗的设定代表超出这段范围，治疗就会变得无效。DAWN研究打破血管内治疗6 h时间窗限制，让人们重新审视时间窗的作用。作为影响结果一个独立变量，时间对预后的独立作用并非想象中那么强大。Nogueira认为，时间只是影响卒中临床结局的众多因素中的一个，时间与独立功能预后的联系并不确定。DEFUSE 2研究纳入发病12 h且灌注弥散成像目标不匹配的病例，并未发现时间和临床结局的联系。Reza Hakimelahi发现，在卒中发病后30 h内，梗死体积与时间并不相关。

 

　　既往回顾性研究显示，即使发病时间超过6 h，血管内治疗的安全性有效性也可接受。S. Jung报道了128例发病超过6 h卒中患者，OTT为413（362~1440）min，血管开通率64.8%，sICH发生率3.7%，90天mRS 0~2比例35.2%，90天死亡率26.2%。一项多中心回顾性研究纳入237例发病超过8 h的前循环闭塞的病例，OTT为（15±11.2）h，血管开通率73.84%，颅内出血8.86%，90天mRS 0~2比例为45%，90天死亡率21.5%。DAWN研究中，每2.8人进行血管内治疗，则有1人可达到90天良好独立功能预后。很显然，时间并没有起到决定性的作用，有其他因素在强烈影响结果。

 

　　组织窗作用的强化

 

　　DAWN的成功在于选择了发病超过6 h仍存在半暗带的患者。一般情况下，时间窗范围外，半暗带基本上不会存活，但个体差异的存在，使得在一些人群中，卒中后可挽救的脑组织可存在很长时间。影响半暗带存活的因素很多，包括个体间不同的代谢环境、缺血预处理程度、全身血压和血糖等，都可影响卒中后梗死核心体积的进展，进而影响临床结果。侧支循环对卒中缺血性损伤从可逆到不可逆的进展过程起重要作用，当大血管出现急性闭塞时，侧支循环可提供替代的血液供应路径，影响梗死核心体积和半暗带的大小。研究认为，是侧支循环而非时间对梗死核心体积大小有预测作用。

 

　　时间窗的概念不应过于简单化，不能单纯以时间节点作为判断是否进行血管内治疗的依据。Werner Hacke点评DAWN研究时提到，可以用“组织窗”代替通常所认为的6 h“时间窗”，他认为，用组织窗筛查适合血管内治疗的病例，选择作用同时间窗一样可行。使用组织窗判断是否存在存活脑组织，相比单纯的时间窗，更直接，也更精确。这并不意味着时间的作用被否定。毫无疑问，时间就是大脑，必须分秒必争。尽可能缩短发OTT时间，这对于降低并发症改善预后及其重要。

 

　　总结与展望

 

　　相比静脉溶栓从1995年NINDS研究到2008年EPITHET研究，时间窗艰难地从3 h拓宽到4.5 h，前后耗费13年。血管内治疗从2013年IMS III等三大试验失败，到2015年初MR CLEAN等五大临床试验的集中发表，再到2017年底DAWN研究出炉，发展之快令人惊讶。此外，多个后循环大血管闭塞血管内治疗的研究正在进行之中，血管内介入与标准药物治疗急性基底动脉闭塞的对比研究（BEST）已终止入组，是否与前循环大血管闭塞的疗效一致，其结果不久后将会发表。

 

 

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　　专家简介

 

 

　　刘新峰，教授，主任医师，现任中国科学技术大学附属第一医院副院长、中国科学技术大学临床医学院副院长、东部战区总医院（南京总医院）神经内科主任、南京大学神经病学研究所所长，中国科学技术大学和南京大学教授、博士生导师。享受国务院政府特殊津贴。入选国家百千万人才工程、全国优秀科技工作者和军队杰出专业技术人才奖，被评选为全军科技拔尖人才，江苏省医学杰出人才。荣立二等功2次。

 

　　致力于神经病学、脑血管病和脑血管介入诊疗临床、教学与研究30余年。以第一完成人获得2014年国家科技进步二等奖1项，江苏省科技进步一等奖（2013年）、教育部科技进步一等奖（2011年）和军队科技进步一等奖（2009，2017年）共4项，获得省部级科技进步二等奖和军队医疗成果二等奖6项。以第一作者或者通讯作者发表论文500余篇，其中SCI论文200篇，影响因子大于5的有40余篇。获国家发明专利6项。负责国家自然基金重点和重大国际合作项目、国家重点研发计划专项、军队重点及省部级以上各类科研基金30余项。