2019年发表的Hygia Chronotherapy研究显示，与晨起服用降压药相比，夜间服用降压药可带来43%的总心血管事件下降，结果备受争议。8月26日，ESC 2022 Hot Lines 1专场第一项研究TIME正式公布，观众席一片惊呼，结果显示早晨或晚上服用降压药物组主要复合终点事件发生率无差异（HR 0.95，P=0.53）！为更深入理解TIME，本刊特邀广东省人民医院陈鲁原教授就TIME研究结果及其临床意义进行解读。
广东省人民医院心内科，广东省心血管病研究所 陈鲁原
编者按：2019年发表的Hygia Chronotherapy研究显示，与晨起服用降压药相比，夜间服用降压药可带来43%的总心血管事件下降，结果备受争议。8月26日，ESC 2022 Hot Lines 1专场第一项研究TIME正式公布，观众席一片惊呼，结果显示早晨或晚上服用降压药物组主要复合终点事件发生率无差异（HR 0.95，P=0.53）！为更深入理解TIME，本刊特邀广东省人民医院陈鲁原教授就TIME研究结果及其临床意义进行解读。
夜间血压似乎比日间血压更能预测心血管预后。大多数降压治疗的降压效果通常在前12小时比后12小时更明显。那么，晚上给抗高血压药是否比早上给药更具心脏保护作用呢？
2019年发表的Hygia Chronotherapy 研究结果，表明夜间口服降压药物可显著降低血压水平和心血管事件风险，但之前的HARMONY研究以及之后的荟萃分析并未得出类似结果。由于以往比较睡前和其他时间服用降压药物的研究设计不充分或不严谨，或研究方法学有局限性，尚不确定睡前给药的益处。
2022年8月16日，国际高血压学会（ISH）联合世界高血压联盟、欧洲高血压学会发表立场文件强调：“在获得高质量证据之前，应遵循绝大多数高血压试验方案。即单用或联用的方式使用长效药物，早晨一次服用。”因此，不常规推荐睡前服用降压药。ISH的联合声明同时也指出：正在进行中的研究（TIME、BedMed、BedMed-Frail研究）可能会证实或排除睡前服用降压药的显著益处或害处。
8月26日，在巴塞罗那召开的ESC 2022上，公布了TIME（The Treatment In Morning versus Evening study）研究结果，对上述问题给出了基本答案。
研究如何设计？
这是一项由英国心脏基金会（British Heart Foundation）资助的研究，采用前瞻性、随机、开放标签、盲法终点（PROBE）设计。组织者通过社区广告、初级和二级保健以及英国自愿患者数据库招募参加者。参加者必须年满18岁，每天至少服用一种抗高血压药物，并拥有有效的电子邮件地址。TIME研究排除了每天需要服用两次降压药者以及包括夜班在内的倒班患者。参加者在TIME网站(http://www.timestudy.co.uk)上注册并确认其资格后，被随机按1:1的比例分配在早上或晚上服用降压药。该研究采用家庭血压测量方法评估血压。
共纳入了21104例高血压患者，平均随访5年(最长9.3年)。10503例分至夜间给药（20:00之后），10601例分至上午给药（6:00-10:00）。参与者的平均年龄为65岁，58%为男性，98%为白人。主要终点为因非致死性心梗、非致死性卒中住院或任何血管性死亡。次要终点为：主要终点的每个组成部分，包括非致死性卒中住院、非致死性心肌梗死住院、心血管死亡、全因死亡、充血性心力衰竭住院或死亡。资料来自于患者、临床医生和英国NHS医院数据库和死亡记录。
研究结果是什么？
主要终点事件的发生率在晚上给药组为3.4%（每100患者年发生0.69次事件），早上给药组的发生率为3.7%（每100患者年发生1.72次事件），未调整的风险比为0.95（95% CI 0.83~1.10；P=0.53）。在预先指定的亚组分析中，两组的结果没有明显差异。TIME研究的结论是：在预防心血管疾病方面，晚上服用处方降压片并不比早上服用更佳或更差。
由于服药时间对心血管结局没有实质性影响，患者可以在早上或晚上服用降压药物。但必须指出，晚间服药组的依从性差者明显多于早上服药组（21.8% vs 7.5%）。正如TIME试验的主要研究者、英国邓迪大学的Thomas MacDonald教授所说：“高血压患者应在一天之中他们方便的时间（定时）服用抗高血压药物。”
图1.主要终点
图2. 森林图：按基线因素的主要终点
图3.次要终点
我们知道了什么？
TIME研究的结论彻底推翻了Hygia研究的这些结果：睡前服药组患者主要终点事件发生率降低45%，心血管死亡降低55%，心肌梗死降低34%，卒中降低59%！！！Hygia研究如此“厉害”的降幅违背了常识性医学知识。任何时候都要头脑清醒，尊重科学规律，这是我们从TIME研究结果中得到的最大收获。
2022年中国台湾地区高血压指南推荐药物调整的三种策略：根据家庭血压监测的结果 (COR IIa， LOE B)，可采用（早上服用）长效降压药物治疗夜间高血压、睡前给药治疗清晨高血压、加用一种降压药物治疗早、晚的血压升高。TIME研究并没有回答：非勺型或反勺型的夜间高血压患者，伴随疾病（如心血管病、慢性肾脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停、糖尿病）的患者，给以控制夜间血压的个体化治疗可否带来益处？这需要进一步研究。此外，有必要根据所应用的降压药物类型做进一步亚组分析。目前BedMed、BedMed-Frail两项研究正在进行中，相信随着研究的不断深入，答案会越来越清晰。
专家简介
陈鲁原教授
广东省人民医院心内科主任医师、广东省心血管病研究所教授
中国高血压联盟副主席
中华医学会心血管病学分会第二、三届高血压学组副组长
中国老年医学会高血压分会副主任委员
广东省医师协会高血压专业医师分会名誉主任委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会高血压分会常委
从事心血管内科学及心血管药物治疗学的研究和实践，专业方向为高血压及相关问题、冠心病、心力衰竭领域的药物治疗学、与心血管疾病相关的代谢性紊乱。
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