南昌大学第二附属医院  程晓曙 李 萍

随着心血管疾病各种诊疗手段的长足进步和突破性发展，人口平均寿命普遍增加。但随之也带来了各种中老年心血管疾病发生率的增长以及心衰患病率的增加，针对心力衰竭的治疗犹如心内科医师攻坚的战场，人们在对顽疾的不断对峙和交锋中增长认识，寻找新的希望。

从上世纪40-60年代认为心力衰竭的根本是心肌收缩力降低，强调洋地黄和利尿剂，70-80年代认为是心室负荷过重而使用血管扩张剂和正性肌力药，到90年代认识到肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）以及交感神经激活在心力衰竭的发展和维持中的重要作用，使血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β-阻滞剂的应用成为心衰治疗中划时代的药物，再到本世纪，提出了有关心衰的生物学治疗的新概念，将治疗的重点置于神经激素激活后的下游生物学变化而非神经激素激活本身，使治疗不仅着眼改善患者心衰症状（如使用利尿剂和洋地黄类），更针对神经激素长期激活后造成的生物学不良影响（例如使用ACE抑制剂、β-阻滞剂以及醛固酮拮抗剂）；晚近，人们除了不断从药物治疗中寻找希望，更将目光投向非药物治疗如起搏以恢复心脏再同步化以及心室辅助装置等。

心力衰竭这一顽疾犹如挥之不去的梦魇，雾里看花，认清它的症征机制谈何容易。千头万绪，但它存在的本质是心肌收缩性减弱，从心肌分子结构及兴奋收缩偶联过程的基础出发，引起机制主要包括心肌能量代谢障碍和兴奋-收缩偶联障碍，而后者导致的Ca2+的运转失常，加上慢性心力衰竭中β-肾上腺素的持续激活产生氧化应激和细胞凋亡等，都无一不与细胞能量代谢障碍有关。07 年的《Circulation》杂志上，Ashrafian H指出，面对当前心衰依然居高不下的致残和死亡率，人们有必要对心脏生物学进行重新审视，以便制定新的心衰治疗良策。已知机体每日ATP的代谢量(大约6 ~ 35 kg)是心肌的许多倍，即使是健康心脏，从供能底物中摄取的能量大约也只有25％，因此能量产生和利用的效率只要发生稍微改变，就会对心肌能量水平产生巨大影响，所以，心脏局部的产能系统以及机体整个的代谢过程应该有望成为心衰治疗的新靶点。

心肌能量供应障碍可能系神经体液因素激活、游离脂肪酸代谢增强、葡萄糖代谢减弱所致，此外，流行病学和临床资料还显示心肌局部胰岛素抵抗(IR)，葡萄糖对胰岛素调节作用的反应性降低，也可能是心肌能量代谢异常的重要决定因素。结果造成心肌组织ATP耗竭，机械做功效率降低。

心衰的发展可能是一个自我促进的恶性循环过程（心衰→代谢改变→心衰）。改善心衰代谢异常和胰岛素抵抗的新措施，例如代谢调节剂，可能成为现有标准疗法的有益补充。

AMP-激活的蛋白激酶(AMPK) 是细胞的能量感受器，也是重要的代谢调节剂，对于ATP的生成过程，例如糖酵解和脂肪酸氧化（FAO），具有促进作用。AMPK的刺激因素，例如运动和脂联素，都能提高葡萄糖的利用率，因而有望用于心衰治疗。

胰岛素增敏剂，例如二甲双胍或胰高血糖素样肽（一种肠促胰岛素（incretin），具有促进胰岛素分泌、增加其敏感性的作用，初步试验显示可以有效地治疗心衰）及抑制胰高血糖素样肽降解的药物二肽肽酶-4抑制剂等，未来将会通过安全、谨慎的试验加以验证。过氧化物酶增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferator- activated receptor-γ，PPARγ) 激动剂在心衰患者中使用是利是弊，等到RECORD试验（Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes，罗格列酮在糖尿病患者中的血糖调节作用及对心血管终点事件的影响）的结果出来后终见分晓，该研究专为评价罗格列酮对心血管终点事件的影响而设计。

肉毒碱棕榈酰转移酶-1可逆性抑制剂哌克昔林理论上能够减少心肌FAO，促进葡萄糖和乳酸代谢，并且在一项由56位接受最佳药物治疗的心衰患者参加的随机双盲研究显示，哌克昔林使用8周以上有助于缓解心衰症状，增加运动时的最大摄氧量，改善左室功能（大约为40％），但还需要开展前瞻性预后试验，以进一步验证其对于心衰的改善作用。

左旋肉碱(L-carnitine)对游离脂肪酸跨线粒体内膜的转运和心肌能量的产生至关重要，同时可通过调节丙酮酸氧化使葡萄糖氧化增加，2007年AHA会议报道，在最近一项多中心试验中，急性心肌梗塞后早期开始给予L-肉碱，为期12个月，发现左心室扩张减轻，左心室容积减小。心力衰竭病人在丙酰L-肉碱治疗后1个月就能提高运动耐力，增加心脏射血分数。

线粒体是机体能量产生的主要来源，同时也是细胞凋亡的调控器，在心力衰竭的发病机制中无疑有重要地位。目前的研究提示，心衰时，调节线粒体生物合成的转录因子，尤其是PPARγ-辅助活化因子1a (PGC-1a)表达降低，也是引起能量缺乏的因素之一。尽管目前还未研发出能够促进线粒体生物合成的药物，但是PGC-1a已经引起了人们的关注。一氧化氮-cGMP-依赖性通路也可能影响线粒体生物合成，应用一氧化氮或许可以改善心衰时能量不足的状况。

健康与疾病状态时的心脏代谢调节本来就十分微妙，心力衰竭时无疑更加复杂，代谢异常与心衰的相关性以及两者之间可能存在的因果关系，尚有许多未知之处，许多因子及信号的变化可以是适应性或非适应性反应，但是通过调节代谢缓解心衰的前景依然激动人心。