杨新春 周旭 北京朝阳医院心脏中心
　　正方观点  新型口服抗凝剂应作为房颤抗栓一线用药
　　华法林临床应用中的诸多不足
　　来自欧美的注册资料显示，应接受华法林治疗的房颤患者中，用药率仅约55%。而老年房颤患者作为卒中与血栓栓塞发生的高危人群，由于对潜在出血风险的担忧，使华法林实际用药率更低。有研究发现，接受华法林治疗的老年患者中，1年内中断用药者达28%；对于CHADS2评分≥4的高危缺血性脑卒中患者，华法林治疗第1年，严重出血发生的风险也高达20%；而且华法林治疗后达到目标国际标准化比值（INR）范围的时间只占58%。此外，即使是良好的INR达标控制，华法林治疗引起出血性卒中的发生率也不低。
　　华法林起效缓慢，剂量反应难以预测，治疗剂量范围窄，代谢基因变异，药物之间、药物和食物相互反应复杂，监测不便，停药可逆性差等实际应用中的诸多不足限制了华法林在真实世界中的临床应用。
　　新型口服抗凝剂简介
　　目前新型口服抗凝剂主要包括：直接凝血酶抑制剂达比加群酯（Dabigatran Etexilate）和直接Xa因子抑制剂阿哌沙班（Apixaban）、利伐沙班（Rivaxaban）、依杜沙班（Edoxaban）等。
　　达比加群酯：是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群（dabigatran）的前体药物，属非肽类凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。新近发表的RE-LY试验入选来自44个国家、951个中心的18 115例有1项以上危险因素的房颤患者，观察不同剂量达比加群酯与华法林治疗（目标INR 2.0~3.0）的非劣效性和优效性。达比加群酯150 mg Bid口服与华法林相比，能减少卒中（包括出血性）和周围血管栓塞34%（P<0.001）而不增加严重出血；而达比加群酯110 mg Bid口服预防卒中与周围血管栓塞疗效不亚于华法林，但严重出血比华法林减少20%（P=0.003）。高剂量的达比加群治疗比华法林更多发生消化道出血，消化不良也比较常见（110 mg组为11.8%，150 mg组为11.3%，华法林组为5.8%，P<0.001）。
　　利伐沙班：是第一个获批的直接Xa因子抑制剂， 美国FDA 于2011年7月批准其用于降低膝、髋关节置换术后凝血、深静脉血栓和肺栓塞风险，现有研究发现，在降低深层静脉血栓和肺栓塞方面，利伐沙班优于依诺肝素，且出血率比较低。随着ROCKET AF试验结果的发表，该药目前已获准用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中风险。ROCKET AF试验结果显示：房颤患者服用利伐沙班每日1次，与华法林在预防卒中方面疗效相似。尽管利伐沙班也易引起出血，但与华法林不同的是，其较少引起颅内出血和致死性出血，更多的则是造成胃肠道出血。
　　阿哌沙班：也是直接Xa因子抑制剂，目前有两项大规模随机对照试验支持其用于预防房颤患者卒中：AVERROES试验提示在不适合维生素K 拮抗剂治疗的房颤患者中，与阿司匹林相比，阿哌沙班显著降低卒中或体循环栓塞风险而不增加严重出血风险。为此，AVERROES试验提前终止；ARISTOTLE试验则发现，与华法林相比，阿哌沙班能减少房颤患者卒中或全身性栓塞21%（P=0.01），并且阿哌沙班组较少引起出血，死亡率也较低。
　　依杜沙班：也是直接Xa因子抑制剂，动物实验表明依杜沙班可有效预防动脉和静脉血栓形成。在日本进行的以接受人工全髋关节置换术患者为对象的III期临床双盲试验发现，依杜沙班在抑制深静脉血栓（DVT）发生方面与依诺肝素相当，且不增加严重出血的发生率。入选超过20 000例的ENGAGE AF-TIMI 48试验则比较依杜沙班与华法林房颤抗凝疗效的差异，其结果将于今年揭晓。

　　新型口服抗凝剂比华法林更具优势
　　新型口服抗凝剂与华法林相比，服用明显方便，药效可以预测，剂量有效性和安全性得到大规模试验证实，无须抗凝强度监测和频繁的剂量调整，达比加群酯和阿哌沙班为每日服药2次，利伐沙班和依杜沙班则只需每日1次。所有新型口服抗凝剂均具有起效快、半衰期短的特点，使其在围手术期使用更加方便。
　　新型口服抗凝剂在预防房颤卒中与全身性栓塞疗效上不亚于或优于华法林，而安全性，尤其是出血性卒中的发生明显少于华法林，将会成为房颤患者预防卒中与血栓栓塞的一线用药。