——中国医学科学院阜外医院  张昊  吴永健

吴永健 教授

　　介绍

　　过去半个世纪，外科主动脉瓣置换手术（SAVR）一直是严重主动脉瓣狭窄患者的标准治疗方案。然而，高龄伴有合并症的患者手术风险高，术后恢复慢。常见影响外科手术效果的因素如既往心脏手术史、慢性肺病、肾功能不全、体质弱等。据统计，至少1/3严重主动脉狭窄的患者无法进行外科手术，因此医学界一直在探索创伤更小的导管技术。1992年，Andersen首次进行动物试验，在猪身上实施了经导管主动脉瓣置换术（TAVR）；2000年，Bonhoeffer首次给一个12岁的男孩做了肺动脉瓣置换术；2002年，Cribier完成首例人类经导管主动脉瓣置换术，开创了TAVR的先河。自此，TAVR成为无外科手术机会或高危手术风险严重主动脉瓣狭窄患者的一种选择。据统计，全球超过750个中心已完成20万例TAVR。历时5年的大型临床试验Partner 1结果发表，证实了TAVR在无外科手术机会或高危患者的效果。中低手术风险患者的临床试验也有了初步结果，预示着TAVR未来的发展方向。然而，TAVR还有很多问题亟待解决，如瓣周漏、卒中、心律失常等并发症，植入瓣膜的耐久性等，需要更新的技术和更广泛的研究。

　　指南

　　基于目前的临床研究，2014年的美国指南和2012年的欧洲指南提出，无传统外科换瓣手术机会或高危手术风险的严重主动脉瓣狭窄患者，如预期寿命大于1年，可行TAVR ，其中无手术机会患者推荐级别为I类，证据等级B；高危手术风险的患者推荐级别为IIa类，证据等级 B。随着相应临床试验的开展，针对中低危患者的指南很可能将在明年出现。

　　注册研究

　　过去十年，TAVR手术量快速增长，但在各国发展不均衡（表1）。欧美大国从国家的角度，开展TAVR的注册研究，定期发布年度报告，反映了既往TAVR发展的趋势。美国胸外科协会（STS）与美国心脏病学学会（ACC）自2011年FDA批准TAVR进入临床后，开展了TVT注册研究，2012年纳入患者4590例，2013年9039例，2014年17 375例；平均年龄82岁；平均STS评分8.34，其中STS评分中低危（<8%）比例由2012~2013年的59.1%增至2014年的61.3%；手术死亡率从2012~2013年的5.3%下降至2014年的4.4%。手术并发症方面，中度以上瓣周漏发生率从2012~2013年的5.3%下降至2014年的4.8%；起搏器植入率从2012~2013年的6.8%增至2014年的11%；卒中发生率2.1%，近3年变化不大；严重出血发生率从2012~2013年的5.5%下降至2014年的4.2%；血管并发症发生率从2012~2013年的5.6%下降至2014年的4.2%。

　　欧洲开展TAVR注册研究更早。首例TAVR诞生于法国，法国自2007年开展注册研究，2013年手术量达到3748例，其中球囊扩张性瓣膜1213例，自膨胀瓣膜944例，住院死亡率5.53%，经股动脉TAVR平均住院日10~12天。

　　德国TAVR开展最为广泛，自2007年开展注册研究，截至2013年，共收录TAVR患者32 581例，同期外科换瓣手术55 992例。TAVR患者从2007年的144例增至2013年的9147例，SAVR从2007年的8622例减至2013年的7048例。TAVR患者平均年龄81岁，平均手术风险EuroSCORE评分22.4%； SAVR平均年龄70岁，平均EuroSCORE评分6.3%。TAVR住院期死亡率由2007年的13.2%下降至2013年的5.4%。手术并发症方面，起搏器植入率从2007年的22.2%降低至2013年的15.6%；卒中发生率从2007年的3.5%降低至2013年的2.6%；严重出血发生率从2007年的9.0%降低至2013年的6.4%；急性肾损伤发生率从2012~2013年的5.6%下降至2013年的5.2%。

　　英国自2007年开展注册研究，至2012年共收录3980例TAVR患者，从2007年的360例增至2012年的1271例，平均手术风险EuroSCORE评分从2007年的22.4%降低至2012年的18.4%，30天死亡率从2007年的9.7%降低至2012年的5.8%。手术并发症方面，起搏器植入率从2007年的5.3%（Edwards）、29.5%（CoreValve），改变至2012年的5.8%（Edwards）、14.5%（CoreValve）；卒中发生率从2007年的3.6%降低至2012年的2.4%；严重血管损伤发生率从2007年的5.2%降低至2012年的2.6%。以上注册研究表明，在欧美大国，TAVR手术量逐年迅速增加，手术死亡率及并发症呈下降趋势。

表1. 各国TAVR注册研究

　　临床试验

　　Partner 1试验

　　2015年，几个重要的TAVR临床试验都报告了最终或阶段性结果（表2）。Partner 1是最早开展的，最具影响的临床试验之一，该试验旨在评估第一代球囊扩张性瓣膜（Sapien，Edwards）的效果，近期该试验报告了5年的结果。试验分为两个队列，第一个队列评估了TAVR应用于无法行SAVR患者的效果，比较了TAVR与保守治疗两组的预后；第二个队列评估了TAVR应用于SAVR高危风险患者的效果，比较了TAVR与外科手术两组的预后。其中，第一个队列入组358例患者，平均年龄83岁，平均STS评分为11.7%，5年死亡率TAVR组71.8%，保守治疗组93.6%；5年NYHA分级为1~2级患者比例TAVR组86%，保守治疗组60%。第二个队列入组699例患者，平均STS评分11.7%，5年死亡率TAVR组67.8%，SAVR组62.4%；中度以上瓣周漏患者比例TAVR组14%，SAVR组1%。Partner 1试验5年结果表明，TAVR应用于无法行外科手术患者较保守治疗带来更大获益；TAVR应用于高危外科手术风险患者较外科手术效果相当。

　　Pivotal试验

　　Pivotal试验旨在评估第一代自膨胀瓣膜（CoreValve，Medtronic）的效果，近期该试验报告了2年的结果。试验分为两个队列，第一个队列评估了TAVR应用于SAVR极高危患者的效果，该队列为非随机、单臂研究；第二个队列评估了TAVR应用于SAVR中高危风险患者的效果，比较了TAVR与外科手术两组的预后。第一个队列入组489例患者，平均年龄83岁，平均STS评分10.3%，2年死亡率38%；2年NYHA分级为1~2级的患者比例为94%。第二个队列入组797例患者，平均STS评分7.3%，2年死亡率TAVR组为22.2%，SAVR组为28.6%；死亡+严重卒中发生率TAVR组24.2%，SAVR组32.5%。Pivotal试验2年结果表明，TAVR应用于SAVR极高危患者可获得较好预后；TAVR应用于中高危外科手术风险患者较外科手术生存率更高。

　　CHOICE试验

　　为比较已广泛应用于临床的球囊扩张性瓣膜和自膨胀瓣膜，研究人员开展了头对头比较的CHOICE临床试验，比较第二代球囊扩张性瓣膜（Sapien XT，Edwards）及自膨胀瓣膜（CoreValve，Medtronic）的效果，该研究纳入241例SAVR高危患者。2015年，该试验报告了1年结果。1年总死亡率球囊组17.4%，自膨胀组12.8%；心因死亡率球囊组12.4%，自膨胀组9.4%，均无统计学意义。1年卒中发生率球囊组为9.1%，自膨胀组为3.4%，心力衰竭再入院率球囊组7.4%，自膨胀组12.8%，均无统计学意义。轻度以上瓣周漏发生率球囊组为1.1%，自膨胀组12.1%。CHOICE 1年试验表明，球囊扩张性瓣膜和自膨胀瓣膜预后无统计学意义。

　　NOTION试验

　　以上试验肯定了TAVR在无法行外科手术或外科手术高危患者中的应用价值。同时，新的临床试验还评估了TAVR在中、低危患者的效果。NOTION试验设计旨在评估TAVR应用于各类风险严重主动脉瓣狭窄的效果。该试验共入组280例患者，平均年龄79岁，81.8%的患者为低危患者（STS评分<4），随机分入TAVR组和SAVR组，TAVR组应用CoreValve自膨胀瓣膜。近期该试验报告了1年的结果。1年死亡率TAVR组4.9%，SAVR组7.5%，无统计学意义。卒中发生率TAVR组2.9%，SAVR组4.6%，无统计学意义。其他并发症方面，TAVR组起搏器植入率、瓣周漏发生率较高，SAVR组大出血、心源性休克、急性肾衰竭、心房颤动发生率较高。NOTION 1年试验表明，在低危患者占大多数的主动脉狭窄患者中，TAVR与SAVR组预后相当。

　　Observant试验

　　同样，Observant试验旨在评估TAVR在低危患者的效果。与NOTION不同，Observant是观察性试验，选取已完成SAVR或TAVR的患者进行分组，设计时将基线数据相似的TAVR和SAVR患者进行配对，共完成650组，TAVR组平均EuroSCORE评分为10.2%，SAVR组平均EuroSCORE评分为9.5%。1年死亡率TAVR组13.8%，SAVR组13.6%。1年主要不良心脑血管（MACCE）事件TAVR组17.6%，SAVR组18.2%。并发症方面，脑血管事件、心肌梗死、急性心力衰竭再入院率两组相似；但TAVR组起搏器植入率更高。Observant 1年试验表明，在低危患者中，TAVR组与SAVR组预后相当。

表2. TAVR各项临床试验

　　正在进行的试验

　　2015年的文献及国际心脏会议上报道了许多正在进行中的临床试验或注册研究。第二代球囊扩张性瓣膜Sapien XT（图1：A）术后1年的死亡率、并发症发生率较前一代有所降低（图1：A）。第三代球囊扩张性瓣膜Sapien 3（图1：A），在治疗退化的外科生物瓣膜患者中，较Sapien XT有更好预后，48例应用Sapien 3的患者30天死亡率、卒中发生率、冠状动脉阻塞率均为0。CoreValve Evolut R（图1：B）是Medtronic新一代可回收瓣膜，60例入组患者30天死亡率为0，6个月死亡率5%。Portico（图1：C）是St. Jude Medical的可回收自膨胀瓣膜；初步研究表明，在治疗退化的外科生物瓣膜患者中，Portico与CoreValve预后相似。Direct Flow（图1：D）为无金属可回收瓣膜，可有效降低瓣周漏发生率，入组的70例患者1年后严重瓣周率发生率为0。Lotus（图1：E）特点是有可适应的外膜预防瓣周漏，1年死亡率10.9%，无或微量瓣周漏患者88.6%。新一代瓣膜具有以下特点：可通过更小的鞘管，瓣周漏发生率降低，可回收等。

图1. 各代、各型瓣膜( A：Sapien；B CoreValve；C Portico；D ：Direct Flow；E：Lotus)

　　并发症与预后

　　TAVR发展中的关键一步是发现和处理并发症。常见的并发症有卒中、瓣周漏、传导异常、外周血管并发症、出血，较罕见的有冠状动脉阻塞、瓣环撕裂、亚急性心内膜炎等。GARY注册研究2011~2013年共纳入TAVR患者15 964例，平均年龄81岁，平均STS评分5%，定义严重并发症为手术当天死亡、转开胸手术、动脉夹层、瓣环撕裂、需机械支持的低心排量。入院患者严重并发症发生率为5%，独立预后不良因素为女性、术前NYHA IV级、EF<30%、术前应用静脉强心药、动脉血管病变、高度钙化。

　　卒中并发症的相关研究

　　2015年报道了许多针对不同并发症的研究。如关于卒中的研究，从CoreValve最大的注册研究ADVANCE中入组1015例患者，术后1天时卒中发生率1.4%，术后30天时3%，术后2年时5.6%。急性肾损伤、严重血管并发症、女性是早期卒中的危险因素。一项研究入组435例患者术前行24小时动态心电图监测，70例患者（16.1%）诊断为心律失常，这些患者术后脑血管事件发生率7%，对照组0.4%，说明术前心律失常脑血管事件发生率高。目前已有几种栓塞防护装置进入临床试验，Montage Dual filter由分别放置在头臂干和左颈总动脉的两个滤网组成，可有效收集术中的碎屑。Embol-X是放置在升主动脉的滤网，以前应用于开胸手术，现应用于TAVR同样可有效降低卒中发生率，试验共入组30例患者，术后1周核磁评估新发缺血病变显示，Embol-X组为50%，对照组69%。TriGuard也是放置在主动脉弓的滤网，DEFLECT Ⅲ临床试验入组85例患者，术后30天核磁评估新发缺血病变， TriGuard组为11.5%，对照组为26.9%，体现了TriGuard预防卒中的有效性。一项研究发现部分卒中患者CT示瓣膜运动减低，该研究入组55例患者，给予华法林的患者较双重抗血小板治疗可更有效改善瓣膜运动，提示抗凝治疗在亚临床血栓中的地位。

　　其他并发症相关研究

　　关于永久起搏器植入的研究ADVANCE Ⅱ回顾了194例患者，该研究表明恰当的瓣膜释放位置较更深的位置可明显较少起搏器植入率，深度<6 mm植入率为13.3%，对照组为21.1%。

　　出血是TAVR主要并发症之一，一项临床试验纳入802例患者，比较了术中肝素和比伐卢定出血的风险，结果显示比伐卢定较肝素组二者大出血风险相当。考虑到价格因素，TAVR术中抗凝应常规选用肝素。血管并发症是影响TAVR术后恢复的重要因素，CONTROL研究入组3138例患者，比较Prostar和ProGlide两组血管闭合器的效果，结果表明，ProGlide发生血管并发症风险更低。还有一些罕见的并发症，如亚急性心内膜炎。一项多中心注册研究入组7944例，53例患者（0.67%）诊断亚急性心内膜炎（IE），IE患者预后不良，近一半患者于住院期间死亡。

　　预后影响因素的研究

　　关于TAVR患者长期预后的研究较少。一项纳入3726患者的研究旨在发现术后死于心力衰竭或心源性猝死的危险因素。患者的基线情况（慢性阻塞性肺病、心房颤动、LVEF<40%、低跨瓣压、肺动脉压>60 mm Hg）及手术因素（经心尖途径、中度或重度主动脉瓣反流）是心力衰竭发生的独立危险因素。LVEF<40%、新发的左束支传导阻滞是心源性猝死的独立危险因素。

　　未来研究方向

　　面临的挑战

　　TAVR作为一项新技术，无疑为我们治疗严重主动脉瓣狭窄提供了一个有利武器。近十年来，TAVR已取得很大进展。然而，我们仍面临很多挑战。第一是TAVR已证实应用于无法行外科手术或外科手术高危患者中的效果，是否可扩展于中危人群还需进一步临床试验证实，Partner Ⅱa和SURTAVI试验将在2016年公布，或为指南的更新提供可靠依据。第二是TAVR相关的并发症。新一代瓣膜有可通过更小的鞘管，减少瓣周漏的发生，术中可回收等特点，有效降低并发症的发生。第三是TAVR瓣膜的耐久性，最长的经验为8年，尚需更长时间验证。

　　国产瓣膜研究

　　与欧美国家相比，我国的TAVR尚处于起步阶段，而国人更高的主动脉瓣二瓣化畸形发生率，更高的钙化积分带来了更大的挑战。因此，中国TAVR技术的发展不能完全照搬国外的经验，需要自己的临床试验和自行设计的瓣膜。2012年9月，应用国产VENUS-A瓣膜(图2：A)的中国首例TAVR诞生，早期注册研究共纳入101例患者，平均年龄75.6岁，平均STS积分6.65，30天的死亡率为4.95%，6个月时为0.99%，1年时为5.94%。需特别指，该组患者平均钙化积分1307，二瓣化畸形高达39.6%，均显著高于国外患者。J-ValveTM（图2：B）是为单纯主动脉瓣反流设计的瓣膜，入组的18例患者，17例成功植入瓣膜，30天死亡率为0，30天后15例患者无反流或微量反流，2例少量反流。另外两款国产瓣膜VitaFlow（图2：C）、Taurus One（图2：D）也已进入临床研究。

图2. 国产瓣膜（ A：Venus-A；B：J-Valve；C：VitaFlow；D：Taurus One）

　　除了更先进的瓣膜不断涌现，精确的CT重建技术、3D打印技术可帮助医生更精确的了解病变瓣膜的解剖特点。也许在不远的将来，TAVR将成为严重主动脉瓣狭窄患者的一种标准治疗方案。